Science:肠道微生物组驱动的免疫疗法

   人们对为什么有些病人对免疫疗法有良好的反应，而另外一些病人则没有良好反应并不十分了解，但两项新的研究提出的证据表明，肠道微生物组会在其中扮演某种角色。在一种情况下，Marie Vetizou等人在无特定病原体(SPF)和无菌(GF)情况下对免疫制剂抗-CTLA4 9D9 抗体(易普利姆玛)对小鼠体内确立的肉瘤的治疗功效进行了研究;结果发现，易普利姆玛可治疗SPF小鼠的肉瘤，但不能治疗GF小鼠的肉瘤。同时，作者们发现，抗生素可损害易普利姆玛的抗肿瘤功效。对小鼠粪便中的核糖体RNA进行分析揭示，单次注射易普利姆玛可显著影响微生物组，引起粪便中拟杆菌和伯克霍尔德氏菌减少。在无菌小鼠和抗生素治疗过的小鼠体内补充这些丧失的微生物可恢复易普利姆玛治疗的抗癌功效。为了在临床实践中测试这些结果，研究人员采集了25名罹患转移性黑色素瘤病人的粪便样本，并根据是否存在拟杆菌对样本进行归类。该研究小组接着将这些粪便样本移植到无菌小鼠体内，并在两周后对其进行易普利姆玛治疗。接着，研究人员注意到在脆弱拟杆菌生长和肿瘤尺寸缩小之间存在着相关性。

    Ayelet Sivan和同事在肠道微生物组组成与抗癌治疗反应间发现了一种类似的关系。为了解微生物群对抗-PD-1/PD-L1 单克隆抗体治疗黑色素瘤的任何作用，作者们对两组小鼠进行了研究：它们是杰克逊实验室(JAX)小鼠和塔康尼克农场(TAC)小鼠，已知这两组小鼠体内有着不同的肠道微生物。他们注意到在TAC小鼠体内的不同的肿瘤特异性T细胞反应导致了肿瘤更富侵略性的生长，而且这些肿瘤内还有更多的CD8+ T细胞积累。将JAX小鼠的粪便移植到TAC小鼠体内可令TAC小鼠体内的肿瘤生长放缓，而将粪便移植与PD-L1抗体相结合可进一步改善肿瘤控制及循环肿瘤抗原特异性T细胞的反应。对JAX小鼠体内的微生物组进行更仔细的观察发现，其肠道中双歧杆菌的丰度比TAC小鼠高400倍，这与抗肿瘤体细胞反应具有正相关。带有这一细菌小鼠的整个基因组范围内的转录谱显示，数个对抗肿瘤反应至关重要的基因受到了正向调节。总的来说，这两项研究证明，肠道微生物组在促进癌症免疫疗法中扮演着重要的角色。

   原文链接：Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gutmicrobiota

   原文摘要：Antibodies targeting CTLA-4 have been successfully used as cancer immunotherapy. We find that theantitumor effects of CTLA-4 blockade depend on distinct Bacteroides species. In mice and patients, T cell responses specific for B. thetaiotaomicron or B. fragilis were associated with the efficacy of CTLA-4blockade. Tumors in antibiotic-treated or germ-free mice did not respond to CTLA blockade. This defect was overcome by gavage with B. fragilis, or by immunization with B. fragilis polysaccharides, or by adoptive transfer of B. fragilis-specific T cells. Fecal microbial transplantation from humans to mice confirmed that anti–CTLA-4 treatment of melanoma patients favored the outgrowth of B. fragilis with anticancer properties. This study reveals a key role for Bacteroidales in the immunostimulatory effects of CTLA-4 blockade.