小脑性缄默综合征的研究进展

小脑性缄默综合征（cerebellar mutism syndrome，CMS）是儿童后颅窝肿瘤术后的一种严重并发症，Rekate等在1985年首先提出小脑性缄默综合征。儿童后颅窝手术后CMS的发生率为11%~29%，特别是髓母细胞瘤术后最高可达39%，偶尔可见于外伤、脑血管意外和感染性疾病。其特点是以缄默症为主要表现，可伴有认知功能障碍、共济失调、构音障碍、淡漠、不稳、厌食、大小便障碍等症状。国外有学者将CMS与后颅窝综合征（posterior fossa syndrome，PFS）交替使用。现就其临床特征、解剖学基础、发病机制及危险因素、影像学研究进展、治疗及预后综述如下。

 

一、临床特征

 

CMS是儿童后颅窝肿瘤术后的一种严重并发症，约有90%的CMS患者为儿童。CMS多发生于后颅窝肿瘤广泛切除术后，CMS患者中，大约有90%以上的患者的肿瘤位于小脑中线部位，近年来的研究表明，CMS的发生与各种不同原因导致的脑干受压、小脑蚓部、小脑脚及小脑蚓周结构受侵犯有关。CMS具有一定的潜伏期和自限性，潜伏期一般为术后1~3d，平均持续时间为7~8w，现有研究结果表明，CMS潜伏期的时间长短与缄默症的的持续时间呈负相关。

 

临床上主要表现为以缄默症为主，可伴哭闹、拒食、情绪易变、躁动等精神症状和行为改变，还有吞咽及拒绝运动不协调、经口进食减少等口咽部肌肉运动不能的表现，同时，可伴有构音障碍、言语困难、小便障碍等球麻痹症状的表现。

 

二、解剖学基础

 

目前大部分学者认为小脑缄默综合症与器质性改变有关，但至今尚未明确该类缄默发生的病理生理和解剖学基础。关于该病的解剖学基础，通常认为大脑皮层和小脑是传人和传出信号的通路，冲动沿轴突皮层通过皮质桥脑小脑通路，最终终止于小脑浦肯野细胞。这些神经元的轴突在小脑深部核形成抑制性突触，脑干和大脑皮层对运动协调性的影响是大家公认的。儿童正常的语言功能取决于Broca区、补充运动区、基底节区、丘脑、脑干及小脑共同组成的有关语言功能的诸多解剖结构的完整性和参与言语产生的诸多肌肉运动的协调性。而小脑在正常言语的产生过程中发挥协调和规划作用。

 

由于最近很多研究表明小脑在语言、学习、精神和社会能等方面具有超过以往认为的重要性，而起最重要传导作用的就是齿状核-丘脑-皮质束；因此多数学者认为小脑蚓部、连接齿状核与对侧红核和丘脑的小脑上脚、包括齿状核在内的蚓旁区和小脑半球的损伤是导致缄默的可能解剖区域。由于儿童该部分脑结构发育尚不完善，所以小脑性缄默易于发生。

 

对于CMS的解剖学基础，还有学者认为有以下几条神经环路：①大脑皮质（包括前额区的上部8区和下部Broca语言区44区和45区）-内囊-大脑脚底的内、外侧部-脑桥核-小脑中脚-新小脑皮质-齿状核-小脑上脚，部分经红核-红核脊髓束到达脊髓前角，部分经丘脑到达额叶皮质，该环路中新小脑皮质将所接受的信息整合后传导至齿状核，既可以影响大脑皮质，又可以影响脊髓；②位于脑干中的红核-下橄榄核-新齿状核-红核环路，红核接受大脑皮质语言功能区的神经纤维，因此，该环路不仅参与语言的认知功能，也参与语言的运动功能表达；③新齿状核的发育与大脑前额区皮层的发育一致，这可能与新齿状核的纤维投射至大脑前额区皮层有关，参与认知及语言功能。使双侧小脑半球的活动趋于一致的联系纤维存在于下蚓部，言语的产依赖于双侧喉肌和呼吸肌的精细运动。因此，如果存在双侧小脑的广泛病变，或者由于某些原因导致经过小脑蚓部的调控语言肌运动的双侧小脑间纤维联系中断，则可能会造成语言功能的障碍。

 

器质性损害理论较合理地解释了小脑性缄默综合症具有的临床表紐期现象，但目前还缺乏直接的证据表明小脑肿瘤术后患者的相应解剖区域受到损伤，及受到何种性质和类型的损伤。

 

三、发病机制及相关危险因素

 

目前关儿童后颅窝肿瘤术后并发CMS的发病机制尚无定论，病因及相关病理生理改变都不明确。早期研究认为手术是CMS发生的必要条件，对于儿童后颅窝肿瘤术后并发CMS的发病机制有以下几种假说：CDR为此症于小脑功能无直接关系，而是儿童对手术应激的一种心理反应；②认为此症是认知功能障碍的一种，因为儿童小脑手术后能见到一些其他的认知障碍，持此观点的认为双侧齿状核-丘脑-皮层通路的中断是其发病的原因；③认为此症是一种严重的构音障碍，构音障碍多见于小脑病变，特别是病变累计新小脑的齿状核。

 

目前国外学者Baarsen等认为任何可能导致小脑-大脑间的“语言通路”中断的病损都有可能是导致缄默症的发生的危险因素。可能涉及到的危险因素主要有：患者小脑齿状核的水肿和损伤、脑干受病变侵犯或压迫、小脑蚓部切开、后颅窝肿瘤的性质、脑积水、包括脑脊膜炎、脑脊髓炎在内的各种感染，甚至精神因素。Di等研究发现多数后颅窝肿瘤术后发生缄默的儿童在手术前都存在不同程度的言语功能障碍。

 

Baillieux等研究了225例CMS患者的病例后发现：其中90%的CMS发生在肿瘤切除术后，44%继发于血管性病变，3.1%继发于感染性病变，2.1%继发于外伤。因此，可以认为手术并不是造成CMS的必要条件，血管性病变、感染性病变、外伤等也是造成CMS不可忽视的危险因素。

 

基于上述危险因素引发CMS的机制如下：

 

①齿状核的损伤与水肿是目前广大学者比较认同的机制之一，因手术致齿状核及期关神经环路的中断导致术后立即出现CMS，而术后经几天潜伏期后出现的缄默症则可能是术后小脑半球供血动脉痉挛致使齿状核区局部缺血、水肿造成的；

 

②脑干受到局灶病变的侵犯或压迫也被认为是引发CMS的独立危险因素，其可能的机制为：术前肿瘤压迫脑干致使白质内传导束受压，肿瘤切除术后压迫解除，传导束随脑干内白质波动可能进一步造成传导束损伤，从而引起传导束轴突受损，导致术后CMS的发生；术中牵拉造成脑干及小脑脚的水肿也可能诱发术后CMS；

 

③小脑蚓部切开是否是造成术后CMS的危险因素，对于其机制的研究目前还存在较大的争议。支持其为CMS危险因素的学者认为后颅窝肿瘤行下蚓部切开范围与缄默症的发生有重要关系；反对其为CMS危险因素者认为小脑蚓部切开与术后CMS的发生无关，原因是CMS有1~3d的潜伏期，与术中蚓部切开的时间点不符合；

 

④有关肿瘤性质、脑积水、脑脊膜炎等危险因素诱发CMS机制尚不明确，有待进一步研究证实，但髓母细胞瘤术后CMS的发生率最高可达39%，明显高于星形细胞瘤及室管膜瘤，若肿瘤累计脑干则术后CMS的发生率高达44%；Parrish等认为脑脊髄炎会导致CMS，但机制不清；Abekum等叫认为急性脑积水患者的第三脑室及中脑导水管急性扩张，致使中脑上行的小脑-丘脑纤维和网状上行激动纤维受损伤而导致缄默。上述机制与早期Erashin等关于CMS机制研究的报道不符，因此，有关脑积水、脑脊膜炎与CMS之间的关系及机制还有待进一步研究证实。

 

四、影像学研究进展

 

随着影像学技术的不断发展，功能磁共振近年来不断有新的开发与应用。基于血氧水平依赖脑功能性成像（blood oxygen level dependent，BOLD）和弥散张量成像（division tensor imaging，DTI）技术的功能核磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技术也被用于研究小脑和脑干功能以及认知功能。血红蛋白包括氧合血红蛋白和去氧血红蛋白，氧合血红蛋白是抗磁性物质，去氧血红蛋白属顺磁物质。因此当去氧血红蛋白含量增加时，加权像信号减低。当神经兴奋时，电活动引起脑血流量显著增加，同时氧的消耗量也增加，但增加幅度较低，局部賴量和脑血流增加酿不匹配，其综合脑是局部血液氧含量增加，去氧血红蛋白含量减低，T2加权像信号增强。也就是说T2加权像信号能反映局部神经元的活动情况，这即BOLD增强（blood oxygenation level dependent contrast）。

 

BOLD成像可以用于语言与小脑功能的研究：语言涉及发声运动，视觉，听觉等多种脑功能活动。有作者发现当受试者被要求在书写名词的同时思考相对应的动作，小脑的功能区被激活，故认为右后外侧小脑可能参与语言功能活动，特别是与动词的使用有关王云玲等在研究多语种者脑语言活动区的功能磁共振成像时发现，多种语言都

可以激活小脑中线区，也证明小脑参与了语言活动。

 

DTI图像反映脑白质纤维束的走行方向，可在活体中显示神经纤维束的方向及完整性。吴建满应用DTI技术研究21例失语症患者，认为DTI技术能够客观的、准确的显示STG（superior temporal gyrus）、MTG（middle temporal gyrus）两条言语通路上功能脑区之间结构上的联系纤维；同时还能定量分析语言通路上相关语言功能脑区白质纤维及功能脑区之间白质联系纤维的情况。

 

此外，近年来还有很多将DTI技术应用于认知功能研究的报道：如Takahashi报道应用DTI技术研究小脑脚与注意力和记忆的关系；Law等报道应用DTI技术检测小脑-脑干-丘脑-皮质环路，认为右侧小脑-脑干-丘脑-皮质环路受损可以引起小脑性缄默综合症。还有人应用DTI技术检査小脑上、中、下脚的完整性还有作者报道使用BOLD和DTI融合检査小脑功能是否受损。与成人不同，儿童在行fMRI检査时可能配合欠佳，有时需要镇静。但刘娜等的研究表明低剂量水合氣醛镇静对儿童视觉BOLD检査结果无明显影响。因此，应用fMRI技术对小脑肿瘤手术后儿童患者的小脑及认知功能进行检査已经成为可能。

 

五、CMS的防治

 

对于儿童后颅窝肿瘤术后出现的CMS目前尚无疗效确切的治疗方法。临床上未见持续性缄默的文献报道，一般情况下，CMS恢复过程中，首先是精神症状和小脑半球性运动障碍逐渐好转，尿潴留消失，随后患者进食增加，口咽肌的功能逐渐恢复，最后才是语言功能的恢复，绝大多数患儿缄默症消失后遗留有不同程度的构音障碍。

 

Robertson等进行一项前瞻性研究后得出结论认为：缄默症的严重程度与其遗留症状有关。针对CMS的治疗，目前尚无确切的治疗方法，但可以针对影响CMS发生的危险因素，通过以下措施尽可能的将CMS的发生率降低。①术前合理设计手术人路，尽可能避免蚓部切开；②术中操作轻柔，尽可能的减少对脑干及齿状的损伤；③肿瘤切除过程中，尽量避免阻断小脑半球及脑干的供血动脉；④肿瘤切除后，尽可能的做到硬脑膜的严密修补，避兔脑脊液漏和感染的发生；⑤术后视病情使用抗血管痉挛的药物，防止术后出现急性的血管痉挛；⑥恰当使用脱水药物，避免因使用脱水药而导致的血管微循环障碍；⑦术后及时行头部CT和fMRI等相关影像学检査，及时给予相关对症支持治疗。