[全面解析]非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药后，不用原TKI还能用什么？

阻断EGFR T790M突变

         T790M突变是一代EGFR-TKI获得性耐药的最常见的机制，甚至少数患者治疗前即存在T790M突变。因此，靶向该突变位点可作为克服耐药的重要策略之一。

         第二代EGFR-TKI阿法替尼和达克替尼是erbB家族（EGFR、Het-2和ErbB4)的不可逆抑制剂，能够与野生型和T790M突变EGFR上的ATP结合位点半胱氨酸797结合。

         临床前研究显示，阿法替尼对于携带L858R和T790M双突变的肿瘤细胞具有良好的抗肿瘤活性。尽管阿法替尼已被批准用与EGFR突变患者的一线治疗，其在一代TRI耐药后的疗效仍不尽如人意。采用TKI和单克隆抗体双重靶向T790M信号通路可能与单一治疗相比具有更好的疗效。

         第三代EGFR-TKI的出现备受瞩目，其主要针对携带T790M位点的EGFR突变患者而研发，包括AZD9291、C01686和WZ4002。这类药物能够与T790M EGFR的ATP结合位点不可逆结合，与二代TKI相比对携带T790M突变的肿瘤细胞具有更强的细胞毒作用。

         研究显示AZD9291在携带L858R和T790M突变患者中的抗肿瘤活性为EGFR野生型患者中的100倍。基于良好的试验结果，AZD9291可作为EGFR T790M突变阳性患者重要的治疗选择。

         三代EGFR-TKI在一线治疗中的表现同样优越，总体有效率高达73%，最长疗效持续时间在数据截至时长达13.8个月，未来是否有必要取代一代TKI，进入一线治疗仍有待于进一步考量。

         然而，耐药仍是三代TKI面临的问题，研究报道C797S突变是第三代EGFR-TKI的耐药机制之一。此外，三代TKI在EGFR少见突变的疗效，未来多种TKI的精准选择如何优化，更多的问题均有待于研究给出答案。

作用于EGFR配体

         三种EGFR家族蛋白与相应配体以同源或异源二聚体形式激活并参与信号传递。

         一项研究发现EGFR配体AREG高表达的肿瘤细胞对于吉非替尼或西妥昔单抗治疗更为敏感，并且高表达AREG的患者对吉非替尼/厄洛替尼治疗的反应更好。

         另一种Her-3配体HRG的异常过表达可通过EGFR突变肿瘤细胞中HRG/Her3信号导致EGFR-TKI耐药。某些具有驱动作用的EGFR配体也有可能作为克服TKI耐药的治疗靶点。

作用于野生型EGFR

         研究显示，10%~20%的EGFR野生型患者接受厄洛替尼治疗的临床获益与突变型患者相似，利用FISH方法检测发现这部分获益的患者多存在EGFR拷贝数增加且KRAS为野生型。

         因此，野生型EGFR伴有EGFR基因扩增或许能够提示TKI治疗敏感。

         在二代EGFR-TKI中，阿法替尼的作用靶点包括野生型EGFR、EGFR突变/T790M、Her-2和Her-4。部分肿瘤同时存在EGFR野生型和突变型肿瘤细胞，阿法替尼和dacomitinib对于这种肿瘤异质性导致的耐药具有更好的治疗活性。

阻断EGFR下游信号通路

          多数的生长因子通过PI3K/AKT/mTOR信号通路调控肿瘤细胞的生长、侵袭及转移。PI3K信号级联异常主要受PIK3CA及PTEN调控，并影响肿瘤细胞对TKI的敏感性。其中，PIK3CA突变、PTEN缺失及mTOR活化与PI3K/AKT通路活化密切相关。

         PIK3CA、PIK3R、PTEN、AKT1、TSC1/C2及LKB1突变均能激活mTOR复合体1/2依赖性信号通路。经分子检测证实，存在上述基因突变的患者可考虑mTOR Cl/C2及PI3K/AKT抑制剂克服耐药。

         此外，研究显示尤其在生长因子受体缺失或表达PI3K/AKT/mTOR下游信号通路激活时，同时靶向PI3K和mTOR Cl、mTOR C2较单用PI3K或mTOR抑制剂具有更好的抗肿瘤活性。

         除PI3K、AKT单抑制剂外，泛PI3K、PI3K-mTOR及mTOR Cl/2双靶点抑制剂联合抗EGFR/HER2靶向药物，或联合紫杉醇/铂类化疗方案也已在多种实体瘤中应用。

         多种基因表达异常均能够影响PI3K/AKT/mTOR通路活性。其中，PTEN缺失和AKT激活是PI3K/AKT通路活化的特征性分子改变，多见于包括肺癌在内的多种肿瘤，并能够导致TKI耐药。特异性作用于PTEN缺失和AKT进而阻断PI3K/AKT和mTOR通路也可作为克服TKI耐药的策略之一。

以旁路激活为靶点的治疗策略

HGF/Met抑制剂
         HGF作为Met的配体，能够活化Met并激活下游PI3K/Akt、mTOR、ERK等通路，而不依赖EIGFR，从而降低肿瘤细胞对EGFR-TKI的敏感性。伴有Met扩增的肿瘤细胞对于Met抑制剂高度敏感。

         体外研究发现MET抑制剂克唑替尼与者非替尼联用能够降低耐药的发生率。其他HGF/Met抑制剂如抗HGF单抗(ficlatuzumab)、抗Met单抗(onartuaumab)和Met-TKI(tivantinib)的临床试验也显示与EGFR-TKI联合具有一定的治疗获益。

           此外，研究表明Met基因14外显子跳跃突变提示Met-TKI如cabozantinib和克唑替尼治疗敏感。

IGF1R抑制剂

          体外研究证实，TKI耐药细胞中胰岛素样生长因子结合蛋白-3(insulin-like growth factor-binding protein-3，IGFBP3)表达下调能够激活IGF1R信号通路，而过表达IGFBP3能够逆转耐药。

          在此基础上，抗IGF1R单克隆抗体Figiturmimab及R1507治疗TKI耐药NSCLC的临床研究正在进行中。但是针对抗IGF1R药物的疗效仍需要更多的临床研究证实。

FGFR抑制剂
          最新研究发现EGFR-TKI能够显著促进FGFR2/3的表达，并迅速导致EGFR-TKI耐药。FGF2产物增加导致的FGF2-FGFR1自分泌途径激活也是TKI耐药的机制之一。

          体外实验证实FGFR-TKI及抗FGFs/FGFR单克隆抗体能够有效克服EGFR-TKI耐药。临床研究显示作用于PDGFR、FLT3、IXIIC及LYN的多靶点药物nintedanib能够增强NSCLC患者治疗应答。

PD-1/PD-L1抑制剂
          以PD-1及其配体PD-L1为靶点的单克隆抗体在黑色素瘤、肺癌在内的多种实体瘤中显示出较好的疗效。

          动物模型中研究显示突变的EGFR通路能够增加PD-L1的表达，阻断PD-1受体能够延长EGFR突变小鼠的存活时间。

          抗PD-1/PD-L1免疫治疗靶向有可能成为克服TKI耐药的策略之一，但选择单药还是联合模式仍有待于更为深人的研究。

其他
         非EGFR依赖性的SRC激酶激活也是TKI的耐药机制之一，有报道SRC激酶抑制剂联合阿法替尼对于EGFR-TKI耐药的NSCLC细胞具有抗肿瘤活性。

此外，一些细胞凋亡/存活相关分子如p53、BIM、NF-kb也在TKI耐药中发挥作用，有望成为新的耐药治疗靶点。

          EGFR-TKI是EGFR突变患者的标准一线治疗，然而如何延缓并克服其耐药从而实现疗效最大化已成为目前亟待解决的临床难题。