静脉畸形的泡沫硬化疗法进展
2016-05-25来源：未知静脉畸形（venous malformation, VM）是一种较为常见的先天性脉管发育畸形，体积较大的病灶可造成明显的外观畸形和功能障碍，如视野遮蔽、气道梗阻、进食困难、面部器官变形及关节功能障碍等。当前国际主流方法均应用硬化剂治疗VM，手术因出血多、损伤大、难以彻底切除等弊端，多用于硬化治疗效果不佳或存在继发畸形的病例。除了常用的液体硬化剂，如无水乙醇、平阳霉素等，泡沫硬化剂也被越来越广泛地使用。当泡沫注入血管时，可将血液排挤，药物能与血管壁更长时间的接触，其最早被应用于下肢静脉曲张的治疗，相关的临床和基础研究也多集中于此疾病。而相较静脉曲张，VM具有更为多变的发生部位、相异的病理结构和复杂血流动力学特征，因此需要对泡沫硬化剂治疗VM的进展和安全性进行更深入研究。
一、发展简史
泡沫硬化疗法于1939年开始应用于下肢静脉曲张的治疗，70余年来，泡沫制备技术被不断改进。2000年，Tessari报道了使用2个注射器和1个三通管，进行药物和气体对冲混合而产生持久细腻泡沫的方法，现已被广泛应用。2009年，Cavezzi和Tessari再次对该法的技术细节进行了文献分析和12年的经验总结，认为制备高质量泡沫的要点是：1∶4的液-气比例，（2.5＋5.0） ml的注射器组合，大量制备时可用（5＋10） ml组合，三通管旋至距全开状态30°～60°，注射针头不细于25 G等。
当前使用的泡沫硬化剂主要有聚多卡醇和十四烷基硫酸钠（sodium tetradecyl sulphate, STS），前者产生的泡沫更加稳定，而后者对内皮的损伤效力更强。2010年3月，聚多卡醇被美国FDA批准用于治疗蜘蛛样和网状静脉扩张。目前也已有国产聚多卡醇制剂即聚桂醇注射液（10 ml∶100 mg，陕西天宇制药有限公司）上市，且被越来越广泛地推广使用。
二、治疗机制
泡沫硬化剂通过对细胞膜脂质双分子层的破坏使细胞崩解，因此需要与细胞较长时间的充分接触。体外静脉实验表明，1%和3%的STS泡沫，可分别造成86.3%和92.2%的内皮细胞损伤脱落，而造成平滑肌细胞空泡变性的比例却较低，分别为8.9%和12%，且胶原纤维未被破坏。2种浓度造成的血管壁损伤无明显差别。当浓度为1%或2%时，即可达到对内皮细胞的最大损伤，因此没有必要使用过高浓度的制剂。上述研究也佐证了Blaise等的多中心随机、双盲临床研究结论：1%和3%的聚多卡醇制剂在治疗大隐静脉曲张的效果上无明显差异。
三、不良反应
严重不良反应的出现主要和气体栓塞有关。泡沫硬化治疗可导致神经、血管系统、皮肤及其他多种不良反应。2012年，Rathbun等对近20年来的104篇泡沫硬化研究中涉及的不良反应进行了Meta分析，结果表明最为常见的为皮肤反应，如色素沉着（18%）、淤斑（28%），而严重不良反应，如严重过敏（0.2%）、视力障碍（1.2%）、脑血管并发症（0.63%）、肺栓塞（0.1%）、心肌梗死（0.1%）和死亡（0.01%）等发生几率则极低，总体安全性值得肯定。2014年，Brittenden等比较了泡沫硬化治疗、腔内激光与手术治疗静脉曲张的疗效与安全性，来自11个中心、共798例患者参与了该研究，结果显示与治疗相关的严重不良反应发生率分别为1%（泡沫硬化组）、1%（腔内激光组）和1.4%（手术组），各组间差异无统计学意义，泡沫硬化组最常发生的不良反应为色素沉着与局部硬块。2015年，Stuart等报道了STS应用于204例儿童静脉畸形中的647次硬化治疗，结果发生神经损伤的有7次（1.1%），超过一半可以自行缓解，部分需要行手术松解。
而对于不良反应的发生机制也引发关注，如视力障碍可能与短暂性脑缺血无关，而是无先兆偏头痛的表现。Ceulen等对33例泡沫硬化的静脉曲张患者进行超声心动图监测，结果显示注射后15 min内，所有患者的右心房和右心室均可见微栓子，而5例患者在左心房和左心室内发现微栓子，进一步检查示5例患者均存在卵圆孔未闭，神经系统并发症的出现可能与此相关。此外，研究显示，泡沫硬化剂注射入血后，不会出现损伤肌体的生物学效应，仅可检测到与凝血有关的D-二聚体的短暂升高。
对于严重不良反应的预防不容忽视。Mayer和Jolley报道治疗下肢静脉曲张时，应用高浓度硬化剂或单侧泡沫硬化剂>10 ml或静脉直径>5 mm，发生深静脉血栓的风险明显增加，而在超声引导下使用高浓度硬化剂治疗，风险则降低。Cavezzi和Parsi认为高剂量泡沫硬化剂可能引起远处血栓形成甚至局部脑缺血。因此，适量使用泡沫硬化剂和超声引导都可以有效避免严重并发症的发生。
四、在静脉畸形治疗中的应用
VM泡沫硬化的研究报道主要集中在近10余年，2002年Yamaki等首次应用1%聚多卡醇泡沫硬化剂治疗1例面部VM，总剂量为5 ml，3个月后随访病灶体积明显缩小，外观改善，除了局部肿胀无其他不良反应。2003年Cabrera等报道了50例VM患者在超声引导下，注射0.25%～4%的聚多卡醇泡沫，平均12次（1～46次）治疗，平均随访30个月（6～103个月）后，18例病灶消失，15例病灶缩小大于50%，效果令人满意，不良反应轻微，仅4例出现暂时性皮肤色素沉着和3例皮肤坏死。Blaise等在超声引导下治疗24例低流速脉管畸形，其中静脉畸形19例，聚多卡醇浓度为0.25%～3%，用量0.25～10 ml，平均治疗2.3次（1～16次），间隔4～6周，随访5个月后，9例病灶缩小超过50%，除2例皮肤色素沉着外，未出现其他不良反应。Alakailly等应用3%STS治疗14例头颈部VM患者，有效率高达92.86%，其中4例患者病灶完全消除，5例病灶明显缩小，2例病灶消退一般，1例效果欠佳，1例无效，并发症包括2例浅表溃疡和1例淤斑。对于伴有疼痛的VM，泡沫硬化治疗在缩小病灶的同时，还能有效减轻或消除疼痛。Delgado等应用STS泡沫硬化治疗16例足部VM，治疗前疼痛平均评分为7.85分，经过平均2.1次治疗后，平均评分明显下降为3.15分，不良反应包括肿胀、皮肤水泡和破溃。Park等回顾性总结了86例VM患者应用STS硬化治疗，病灶平均缩小52.7%、疼痛平均减轻49.5%，疼痛NRS（numeric rating scales）评分由4.63分下降到1.74分。
国内学者Li等在X线引导下，使用5%鱼肝油酸钠泡沫治疗23例局限型静脉畸形，平均3次（1～6次）治疗，随访6个月后，15例病灶完全消失，6例病灶缩小大于50%。蒋贻洲等应用聚桂醇泡沫硬化剂或平阳霉素碘化油乳化剂治疗儿童眶内VM，平均治疗3.5次，每次间隔1个月，随访24个月，7例治愈，3例症状明显缓解，2例部分缓解。术后眼球一过性较术前突出39例次（92.9%），眶周及颌面部组织肿胀32例次（76.2%），未发生眶周皮肤破溃、视力衰退、眼球萎缩等严重并发症。胡丽等应用1%聚桂醇泡沫硬化治疗17例患者浅表VM，平均治疗3次，单次用量0.6～7.2 ml，病灶明显改善率高达70.6%，主要并发症为局部肿胀和皮肤色素沉着。
VM的泡沫硬化治疗中，尚未见肺栓塞或神经系统并发症的报道，其疗效和安全性是令人满意的。
五、尚需进一步研究的问题
（一）最大安全剂量
2008年德国硬化疗法协会推荐应用硬化剂治疗血管畸形，浓度为1%，平均用量2～6 ml，最大8 ml。曲张大隐静脉血流动力学特征较为恒定，而VM具有多变的血流动力学特征。血液的流速和引流静脉的总截面积，均可能影响泡沫回流至右心的量和速度。即使同样位于颈部的局限型VM，可能无明显回流静脉，也可能通过颈外静脉迅速回流至右心。因此，泡沫硬化剂的在VM治疗中最大安全用量尚未见可靠的研究报道。在透视下进行泡沫硬化治疗是提高安全性的有效方法。
（二）与其他硬化剂的疗效和安全性对比
目前，静脉畸形的治疗仍以液体硬化剂居多，尤其是无水乙醇，其效果肯定、不易复发，但注射时疼痛，出现严重不良反应的几率相对较大。因此治疗位于重要神经附近的病灶时，可考虑优先使用聚多卡醇。Fujiki等的实验研究表明，1%的聚多卡醇作用于神经时，几乎不会导致神经轴突的减少，明显优于无水乙醇和乙醇胺油酸酯。泡沫硬化剂的优势在于治疗时疼痛轻微，患者耐受性好，可以在门诊实施治疗。在国内，平阳霉素应用较为广泛，相较于泡沫硬化剂的疗效和安全性的评价，尚未见报道。
（三）远期疗效
静脉曲张行硬化治疗1～3年后，血管的闭塞率将由治疗后即刻的70%～95%降至55%～80%，即存在再通率。VM的硬化治疗中，使病灶在磁共振上达到100%的清除并不常见。两次治疗之间，可观察到病灶平复后再次膨隆，治疗间隔的选择在泡沫硬化治疗中至关重要。因此泡沫硬化后，是否存在管腔的再通及其再通率，尚未见相关报道。
六、小结与展望
泡沫硬化剂的有效性和安全性，在静脉曲张的研究中已获公认，有较多的随机对照研究支持。但在VM的治疗中应用历史较短，随机对照的研究尚缺乏，但其应用前景是令人期待的。疗效和风险的较好平衡，使其更易于推广，但治疗中的一些关键性问题，如安全用量、治疗间隔和远期疗效等仍需进一步的研究来解答。
