Cell：破解数十年癌症遗传病因

    众所周知，基因RAD51、BRCA1和BRCA2发生故障的女性，更容易患上乳腺癌和卵巢癌。这些基因编码的蛋白彼此合作对DNA损伤进行修复，这一体系一旦遭到破坏就会引发癌症。不过人们发现，RAD51旁系同源基因出现缺陷也能促使癌症发生。数十年来，科学家们一直不明白其中的原因。

    Francis Crick研究所的研究团队经过五年的线虫研究，找到了这个问题的答案。他们发现，RAD51旁系同源蛋白能够改变RAD51的形态，显著提升其修复能力，帮助细胞修复致癌性的DNA损伤。

    “三十年来，这些旁系同源的蛋白一直是不解之谜。我们的研究表明，这些蛋白处于DNA损伤修复的核心，可以阻止乳腺癌和卵巢癌的发展。事实上，在防止疾病方便它们与著名的BRCA基因同样重要，”领导这项研究的Dr Simon Boulton说。

  “阐明这些蛋白的作用机制，虽然不会立刻让癌症患者从中获益，但这些知识是癌症拼图中的重要部分，有助于日后开发出更好更有效的癌症疗法。”

    乳腺癌是女性中最常见、也最严重的恶性肿瘤之一，40-60岁之间、绝经期前后的妇女发病率较高，仅约1-2%的乳腺患者是男性。这种恶性肿瘤通常发生在乳腺上皮组织，会严重影响女性的身心健康乃至危及生命。乳腺癌发生转移是导致患者死亡的主要原因。卵巢癌是女性生殖系统的三大恶性肿瘤之一，致死率很高。目前人们还不清楚卵巢癌的病因，可能与环境、内分泌、遗传等多个因素密切相关

    据介绍，每20名卵巢癌和乳腺癌患者中就有一名是遗传性基因缺陷导致的。人们已经开发了PARP抑制剂来靶标癌症患者的BRCA1和 BRCA2基因缺陷。

    “要彻底击溃癌症，理解这种疾病的具体细节是至关重要的。这项研究的发现具有里程碑意义，揭示了癌症护甲上的又一条裂隙，可以帮助人们开发更个性化的癌症疗法，基于患者的遗传背景拯救更多的生命，”英国癌症研究中心的Nell Barrie说。

推荐原文：Rad51 Paralogs Remodel Pre-synaptic Rad51 Filaments to Stimulate Homologous Recombination

Repair of DNA double strand breaks by homologous recombination (HR) is initiated by Rad51 filament nucleation on single-stranded DNA (ssDNA), which catalyzes strand exchange with homologous duplex DNA. BRCA2 and the Rad51 paralogs are tumor suppressors and critical mediators of Rad51. To gain insight into Rad51 paralog function, we investigated a heterodimeric Rad51 paralog complex, RFS-1/RIP-1, and uncovered the molecular basis by which Rad51 paralogs promote HR. Unlike BRCA2, which nucleates RAD-51-ssDNA filaments, RFS-1/RIP-1 binds and remodels pre-synaptic filaments to a stabilized, “open,” and flexible conformation, in which the ssDNA is more accessible to nuclease digestion and RAD-51 dissociation rate is reduced. Walker box mutations in RFS-1, which abolish filament remodeling, fail to stimulate RAD-51 strand exchange activity, demonstrating that remodeling is essential for RFS-1/RIP-1 function. We propose that Rad51 paralogs stimulate HR by remodeling the Rad51 filament, priming it for strand exchange with the template duplex.