你知道胞外囊泡与肿瘤的“亲密”关系吗？

胞外囊泡（EVs）是释放到细胞外的膜性小囊泡，是传递细胞间信号的一种新方式，在生理或病例情况下发挥重要调节作用。近年来，随着分子生物学技术的发展，更多种类的胞外囊泡被发现。在静息状态和（或）活化状态下，几乎所有类型的细胞都能组成性地和（或）诱导性地产生并释放EVs，包括正常细胞和肿瘤细胞。而且EVs已被发现存在于多种体液中，包括血液、尿液、唾液、乳汁等。

肿瘤细胞来源的EVs可以同时进入淋巴系统和肿瘤组织中，通过释放细胞因子、与肿瘤抑制因子相互作用等方式，改变肿瘤微环境，作为信息载体参与肿瘤的发展过程。

胞外囊泡与肿瘤增殖

肿瘤来源的EVs既可以引起抗肿瘤免疫应答，又可在机体免疫应答过程中发挥负性调节作用，诱导免疫耐受，使肿瘤细胞逃避免疫监视，其作用机制与EVs含有的肿瘤相关抗原和免疫抑制分子相关。Yang等证实了膀胱癌来源的EVs能够抑制肿瘤细胞的凋亡，促进其增殖。总之，EVs与肿瘤细胞增殖关系密切，促进肿瘤的发展。

胞外囊泡与肿瘤微环境的形成

EVs与肿瘤转移密切相关，参与调节细胞表型转化、肿瘤侵袭和浸润，以及肿瘤血管生成等诸多过程。证实肿瘤来源的EVs能够促进肿瘤转移微环境形成的研究者归功于Jung等。然而Hoshino等的一项重磅研究发现，准备并形成肿瘤转移微环境的傀儡是摄入了肿瘤来源EVs的器官常驻细胞，并具有特定器官转移倾向性的肿瘤细胞之所以能特异性转移到靶器官中，正是由于肿瘤来源的EVs膜表面的整合素分子起到了关键性作用。肿瘤来源的EVs膜表面的整合素分子类型与转移灶部位有类似于配体受体对应关系的组合：EVs膜表面如果是α6β4和α6β1则容易发生肺转移；EVs膜表面如果是αvβ5则容易发生肝转移。另外一项动物实验中，无肿瘤的小鼠经过外源性给予肿瘤来源的EVs，研究者惊奇地发现这些经过血液循环的EVs最后选择性地扎根于某些特定的组织器官，这与两百多年前肿瘤转移的种子土壤学说奠基人Paget所观察的现象有异曲同工之处。

有研究证实，低转移的肿瘤细胞摄入高转移肿瘤细胞的EVs能使其发生低转移向高转移的转变，说明肿瘤来源的EVs确实可以影响肿瘤转移微环境的形成进而影响肿瘤的转移。肿瘤细胞来源的EVs也含有各种细胞因子，如血管内皮生长因子、纤维母细胞生长因子等，可将其释放到细胞外，作用于内皮细胞膜表面受体，导致血管形成并促进肿瘤的迁移。总之，EVs可以改变受体细胞的生理状态甚至能影响受体细胞周围其他细胞的物质代谢或信号转导，并通过多条途径影响肿瘤转移微环境的形成，进而促进肿瘤的发展。

胞外囊泡与能量代谢重编程

肿瘤细胞在不断生长增殖的时候是处在一个酸性条件下，葡萄糖运输和糖酵解在肿瘤状态下是被上调的，这样就造成肿瘤微环境的酸性代谢产物不断堆积导致酸中毒。在酸中毒情况下，肿瘤细胞产生释放的EVs会增多，使肿瘤细胞通过EVs的交互通讯更加频繁。因此，处于酸中毒条件下的肿瘤细胞更容易产生EVs，从而增强细胞间的通讯，最终推动了肿瘤的进展。

EVs就像是宇宙中穿梭在各星球之间的飞船，它携带着自己星球的信息，飞向目的星球，传达信息发挥作用。近几年，EVs研究领域迅速发展，已经成为国际研究热点，尤其近几年在国际上十分热门的液体活检技术的基本支柱之一就是肿瘤来源的EVs；此外，EVs本身就是一个良好的物质运输载体，利用这个生物兼容性极好的运输载体，通过生物工程或者基因工程的方法可以将其装载肿瘤预防用的疫苗，肿瘤治疗用的化疗药物或者溶瘤病毒，甚至是基因治疗用的基因产物，提示临床背景下的EVs研发尤为重要。