肺亚实性结节CT定量测量的研究进展

随着低剂量CT肺癌筛查的普及，肺亚实性结节（subsolid nodule，SSN）检出率大大增加，SSN是纯磨玻璃结节（nonsolid nodule,NSN）和混合磨玻璃结节（part-solid nodule,PSN）的统称。长期持续存在的SSN恶性概率较高，且通常为肺腺癌。2011年国际肺癌研究协会、美国胸科协会、欧洲呼吸协会联合公布了肺腺癌国际多学科分类标准，其中浸润前病变包括不典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia,AAH）、原位腺癌（adenocarcino main situ,AIS），浸润性病变包括微浸润性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma,MIA）、浸润性腺癌（invasive adenocarcinoma,IAC），且肺腺癌浸润性不同影响肺癌分期以及患者的预后，因此早期诊断并对肺腺癌进行评估能够为手术方式的选择以及患者预后的好坏提供参考。

 

长期持续存在的SSN增大或内部出现实性成分或实性成分增加均高度提示结节为恶性。CT定量测量可以客观量化结节的特征，从而在随访过程中更加客观地反映结节的变化，可重复性及敏感性均高于传统的肉眼评估，并且在结节浸润性分析以及预测患者预后等方面有广阔的前景。笔者主要讨论SSN的多种CT定量测量方法，总结每种方法对结节评估的价值。

 

一、SSN的大小

 

SSN最基本、最重要的特征是结节的大小，大小是评估结节是否为原发恶性肿瘤的重要因素之一。

 

1.SSN的直径：结节直径的测量可以用一维测量法，即取CT横断面图像结节最大面的最长径；或二维测量法，即取CT横断面图像结节最大面相互垂直的最长径和最长短径之和的均数。直径测量法是多中心肺癌筛查项目最常用的测量结节大小的方法，通过随访直径的变化来判断结节是否增长，从而鉴别结节的良恶性。SSN的直径与其浸润性相关。Lee等研究了272个SSN，结果表明浸润前病变的直径显著小于浸润性病变（P<0.05）。对于NSN，最优阈值为10 mm（敏感度为53.33%，特异度为100%）；对于PSN，结节的直径是区分两者的重要因素（P<0.05），ROC曲线分析得出曲线下面积（area under curve，AUC）为0.905。

 

Liu等的研究表明，NSN区分浸润前及浸润性病变的最优阈值为12.5 mm。Eguchi等研究了101个NSN，结果表明直径>11 mm是区分AIS与MIA或IAC的可靠依据（敏感度为95.8%，特异度为46.8%）。因此，恶性SSN直径越大，浸润性可能越高，病理等级也就越高。

 

2.SSN的体积：结节直径测量的组内和组间变异率较大，单纯的直径测量无法精确判断结节的不均匀生长，因此容易造成较高的假阴性率和假阳性率。体积测量法能够反映结节在三维空间中的变化，因此在很多肺癌筛查项目中得到了应用。通常使用半自动测量软件对结节的体积进行测量，在薄层CT图像上固定肺窗进行观察，在显示结节的所有层面沿结节的边缘画线后软件自动识别结节范围，并计算结节体积。除此之外，Petrick等的体模研究表明，与直径测量法相比，体积测量法的测量误差和测量变异率更小，可重复性和准确性更高。但是体积测量法也有其局限性，当结节的体积较小时，结节表面所占像素百分比增大，体积测量法的误差及变异率会相应增大。

 

在结节随访过程中，其增长速度通常用体积倍增时间（volume doubling time，VDT）来表示，VDT是指结节体积增加一倍所需要的时间，计算公式为VDT=[log2×T]/[log(Xf/Xi)]，其中T为随访时间间隔，Xf为结节初始体积，Xi为结节最终体积。Oda等报道的NSN和PSN平均VDT分别为（628.5±404.2）和（276.9±155.9）d；并且结节的VDT 随着浸润性的增高而缩短，因此PSN的增长速度比NSN快，同时SSN浸润性越高，增长速度越快。

 

二、SSN的密度

 

1.CT纹理分析：是指计算机利用CT图像中病灶体素的CT值及其在病灶中分布的特点来量化CT图像得到纹理特征的方法。异质性是指性质上的多样性或缺乏一致性的不同成分的组合。异质性是恶性肿瘤的特征，而纹理特征是病灶异质性的表达，因此，CT纹理分析能够较好地应用于病理为腺癌的肺SSN的评估。纹理特征是在手动勾画结节轮廓的基础上软件自动计算得出的，包括直方图特征（包括平均CT值、CT值标准差、偏度、峰度、熵、同质性、百分位CT值）、容积特征（包括体积、质量、有效直径、表面积）、形态特征（包括球度、离散度、灰度共生矩阵惯性、灰度共生矩阵逆差矩、灰度共生矩阵对比度）。Hwang等将66例长径>5 mm的NSN分为浸润性病变组和微浸润/浸润前病变组，纹理分析结果表明，两组间结节的长径、体积、质量、熵、有效直径和表面积差异有统计学意义(P<0.05)；质量越大、熵越高、同质性越低，NSN为IAC的可能性就越大；使用以上3种纹理特征的logistic 回归模型预测IAC 为最优（AUC=0.962）。

 

Chae等将86例PSN分为浸润前病变组和浸润性病变组，纹理分析结果表明，两组间结节的容积特征、球度及灰度共生矩阵对比度、平均CT值、CT值标准差、峰度、熵以及百分位数分别为50%、75%、90%和95%的CT值差异有统计学意义（P<0.001）；质量越小、峰度越高，NSN为浸润前病变的可能性越大（P<0.05）；结合以上两组间有差异的纹理特征的人工神经网络（artifcial neural network，AANN）模型预测效能最优（AUC=0.981）。CT纹理分析能够预测SSN的病理等级，其优点在于能够定量肉眼无法识别的结节CT图像特征，可重复性高。CT纹理分析在SSN的病理甚至患者预后等方面应用有待进一步挖掘。

 

（1）SSN的平均CT值：多数NSN的病理等级较低，但部分NSN的病理可为IAC，NSN内部无遮盖血管、支气管轮廓的实性成分，肉眼无法分别NSN的CT值特征，因此平均CT值的分析多集中在NSN。Mao等对15例病理为腺癌的NSN进行了CT与病理对照的研究，结果表明，NSN内肿瘤组织CT值所占比与病理切片中肿瘤组织所占比显著相关（P=0.02），且两者均与NSN的平均CT值呈线性相关（P<0.0001，P=0.02），而前者与NSN的直径无显著相关性（P=0.26）；NSN的平均CT值每增加100 HU，肿瘤成分大约增加10%，说明NSN的CT值增加，代表了NSN内肿瘤组织的增加，因此，对NSN平均CT值变化的随访能够发现其是否增长，即便是其体积没有发生变化。

 

SSN的平均CT值可以用一维测量法，即在CT横断图像中结节的最大层面手动画出结节内感兴趣区域，由软件自动算出区域内的平均CT值，即代表结节的平均CT值。Kitami等的研究表明，当NSN或PSN的直径>1 cm且一维平均CT值>－600 HU时高度提示结节为浸润性病变，尤其是PSN，敏感度为50%，特异度为81%。Tamura等根据结节是否有增长，将63例NSN分为增长组和稳定组，两组结节的一维平均CT值分别为（－624.9±15.3）和（－712.1±14.1）HU，差异有统计学意义（P=0.0007）；一维平均CT值是NSN增长的独立预测因素(P=0.0023)。因此，SSN的一维平均CT值对结节的浸润性、是否增长及患者的预后有很高的预测价值。

 

SSN的平均CT值也可以用三维测量法获得，即纹理分析的平均CT值，使用半自动定量分析软件在CT图像上手动勾画出结节的轮廓，之后软件自动计算出结节的平均CT值。与一维测量法相比，三维测量法能够反映结节整体的CT值，并且测量误差小，可以作为结节的随访定量测量方法。Eguchi等研究了101个NSN，认为当结节三维平均CT值<－680 HU时，能够区分AIS与MIA或IAC（敏感度为95.8%，特异度为35.1%，AUC=0.77）。Eguchi等认为结节的三维平均CT值能够预测NSN增长，当结节三维平均CT值≥-670 HU时，结节增长的可能性较大（敏感度为78.1%，特异性为80.0%，AUC=0.81）。因此，三维平均CT值对SSN的评估也有重要作用。

 

（2）SSN的直方图特征——百分位CT值：相比于SSN的平均CT值，CT直方图能够反映结节CT值的分布特征。CT直方图的某些特征能够预测SSN的增长和其病理等级。Son等的研究纳入了39例SSN，包括NSN和PSN，其中PSN的纳入标准是纵隔窗中显示的实性成分直径<5 mm，研究结果表明，75%CT值是区分IAC和MIA或AIS的独立预测因素，75%CT 值越高，结节为IAC 的可能性越大（OR=1.04,P=0.04）。Bak等回顾分析了54例恶性NSN，结果得出97.5%CT值越大和2.5%~97.5%CT值斜率越高，结节增长的可能性越大（AUC=0.782）。另一方面，Peng等的研究纳入了102例SSN，包括NSN和PSN，结果表明，浸润性病变的CT直方图峰值显著高于浸润前病变的峰值（P<0.001），取阈值820.5 HU时，能够区分浸润前和浸润性病变（AUC=0.857）。

 

2.PSN的实性成分：实性成分是指PSN内能够遮盖支气管、血管轮廓的成分。已有研究表明，PSN在CT图像中表现为实性成分的部分与其病理中侵袭性成分是直接相关的，PSN的实性成分量化值能够预测其浸润性及患者预后。

 

（1）PSN实性成分的大小：PSN实性成分的长径对结节有一定的评估价值。Saji等对232个PSN在肺窗和纵隔窗测得的实性成分长径进行了研究，发现两者均与病理中侵袭性成分以及预后相关因素（淋巴浸润、血管浸润以及淋巴转移）密切相关，并且纵隔窗测得的实性成分长径是疾病相关生存率和总生存率的最优独立预测因素（HR值分别为0.72、0.74，P 值分别为0.004、0.022），这也说明与结节整体相比，CT图像中SSN实性成分与结节浸润性及患者预后更加密切。

 

Cohen等对31个PSN进行了研究，得出实性成分的长径是区分IAC与AIS或MIA的可靠依据（OR=1.6，P=0.02）；当实性成分长径>5 mm时，高度提示结节为IAC（敏感度为100%，特异度为45%）。Takahashi等测量了123个PSN的磨玻璃成分所占比（ground-glass opacity ratio, GGO ratio）、结节消失比（tumordisappearance rate, TDR）以及实性成分长径（consolidationdiameter, CD），计算公式分别为GGO ratio=（1－肺窗实性成分长径/肺窗结节长径）×100%；TDR=（1－纵隔窗实性成分长径/肺窗结节长径）×100%，以上数值均在CT图像横断面结节最大层面测得。ROC曲线分析得出，当GGO ratio<50%或TDR<75%或CD>10 mm时，高度提示结节为IAC（AUC均>0.9）。Shikuma等对211个Ⅰ期PSN进行了研究，结果表明，相比于实性成分长径所占比，体积所占比与患者预后相关因素（血管、胸膜、淋巴浸润）更加密切，并且实性成分体积所占比与结节浸润性密切相关。

 

（2）PSN实性成分的平均CT值：有研究表明，PSN实性成分的平均CT值与其浸润性相关。Zhang等的两次研究结果表明，MIA实性成分的平均CT值显著高于浸润前病变（OR=1.005，P=0.032）。IAC与浸润前病变及MIA的实性成分CT值差异有统计学意义（P=0.037）；当实性成分平均CT值≥－192 HU时，高度提示结节为IAC（敏感度为77%，特异度为62%）。以上研究均证明，PSN的实性成分对结节浸润性和患者预后有重要预测作用，但PSN的CT图像中实性成分的划分目前依然没有统一定论。Fleischner学会指出，结节实性成分是纵隔窗所能看到的结节成分，而Saji等认为肺窗所能看到的实性成分与病理侵袭性成分也是相关的。Scholten等的研究中以肉眼观察为标准，将115例SSN分为无实性成分结节组及部分实性结节组，将不同阈值（CT值从－500～－160 HU每隔50 HU取值，共8个阈值）下软件自动识别的结果与其对比，发现阈值取－300 HU时，软件区分结节性质的敏感度和特异度最优，分别为90%和88%。

 

Zhang等利用活动窗宽窗位技术对209例在纵隔窗无成分显示的PSN进行了研究。以肺窗为基础，调整窗位至40 HU并固定，以100 HU为间隔降低窗宽直至肉眼无法识别，记录此时的窗宽，并称之为消失窗宽，即PSN内部在肺窗可显示而在纵隔窗无法显示的实性成分。结果表明，浸润前病变与浸润性病变的消失窗宽差异有统计学意义（P<0.05）；当消失窗宽<1250 HU时，PSN为浸润前病变的可能性较大（AUC＝0.749）。

 

三、SSN的质量

 

SSN的平均CT值增加、NSN内出现实性成分或者PSN内实性成分增加均提示结节可能是恶性的，而且部分长期持续存在的SSN在随访过程中由于内部纤维增生或者腺泡结构的塌陷，结节体积会暂时缩小，尤其是PSN，因此，单独评估结节的体积或者密度均有局限性，而质量测量法能够同时反映结节体积和密度的变化，质量计算公式为M=V×[(Amean（HU）+1 000)×0.001]（M、V、Amean分别为半自动软件测得的结节质量、体积和平均CT值）。相比于体积测量法，质量测量法能够更加全面地反映结节的变化。有研究证明质量测量法的可重复性和敏感性优于体积测量法，如de Hoop等认为结节质量测量法平均组内和组间测量变异率均小于体积测量法（P<0.001），同时质量测量法识别结节增长的最短时间为425 d，远小于体积测量法的673 d。但也有研究表明，观察者内、观察者间质量测量与体积测量变异度的组内相关系数差异无统计学意义（P值分别为0.78、0.09）。SSN的质量能够预测浸润性。Cohen等随访了31例PSN，结果表明IAC的质量显著大于MIA 或AIS（P=0.03）。

 

Lim等的研究表明，NSN 的质量>0.472 g 是区分IAC 与MIA或AIS的可靠依据（P=0.04）。除了VDT 以外，也有人提出用质量倍增时间（massdoubling time, MDT）来评估SSN增长的速度。MDT是指结节质量增加1 倍所用的时间，计算方法和VDT 相同（DT=[log2×T]/[log（Xf/Xi)]）。Song等证明，MDT识别SSN增长的敏感性高于VDT（P<0.01）；PSN的质量倍增速度比NSN快，并且PSN中实性成分越多，倍增时间越短。

 

四、分形维数

 

分形维数是一种描述形态的不规则性和复杂性的数学测量方法，能够描述详细的内部结构，目前有很多研究将其应用到了肺癌影像学的研究中，比如在术前CT或PET-CT中区分肺结节的良恶性和肺癌的病理类型、预测患者预后等，分形维数不受CT图像噪声的影响，在SSN的CT图像分析方面有巨大潜力。

 

五、总结

 

在SSN的CT定量测量发展过程中，由于CT图像中结节定量测量数值无法与真实结节进行对比，因此对结节定量测量的研究侧重于评估不同测量方法的客观性，从一维直径测量到三维体积测量，从结节整体定量数据的分析到结节内部成分定量分析，从直径、体积、CT值等单因素分析到质量、CT直方图、实性成分所占比等多因素综合分析，定量测量方法的准确性和可重复性及反映结节增长的敏感性不断提升，为SSN的临床诊疗方案的选择提供了有力的依据。

 

来源：中华放射学杂志2017年4月第51卷第4期