NEJM 综述：关于结直肠腺瘤你应该掌握的知识点
2016-05-25来源：未知结直肠腺瘤是重要的癌前病变，近 10 年来，在结直肠腺瘤的病理、发病率、相关危险因素以及筛查与随访方面的争议等方面有不少新的证据出现，为此，来自加利福尼亚斯克利普斯诊所的 Strum 博士对结直肠腺瘤的最新进展进行了系统综述，在线发表于近期的 NEJM 杂志上。
腺瘤与锯齿状息肉
在美国，约 15% 的结肠癌患者年龄小于 50 岁。据估计，在大于 50 岁的美国人群中，就有约 20％～53% 患有结肠腺瘤，其中，约 3.4％～7.6% 具有进展期组织病理学特征，约 0.2％～0.6% 为腺癌。
腺瘤可分为传统腺瘤和无蒂锯齿状息肉（SSP）。在小于 60 岁的人群中，约半数以上的腺瘤位于远端结肠，而在大于 60 岁的人群中，约半数以上的息肉位于近端结肠。腺瘤的形态可为平坦、无蒂、亚蒂或有蒂。
序列研究显示，腺瘤癌变存在 2 条途径，一为「腺瘤 - 癌途径」，约 85% 的结直肠癌由传统腺瘤通过该途径发展而来，另 1 条我们称之为「锯齿状途径」，约 15% 的结直肠癌由 SSP 通过该途径发展而来。
目前认为，CpG 岛的过甲基化和 BRAF 肿瘤基因突变是锯齿状途径的主要发生机制。不同于传统腺瘤的异质性病变，其病理特点为隐窝呈锯齿状，可见隐窝基底部扩张、分支、扭曲，病变常位于近端结肠。
锯齿状息肉可分为增生性息肉、无蒂锯齿状腺瘤（SSA）及传统锯齿状腺瘤（TSA），以良性增生性息肉最为多见，而 SSA 及 TSA 具有较高癌变风险。SSP 的显微镜下特点主要取决于病理学家的解读，而不同病理学家的解读存在不少差异，难以统一。其内镜下表现为平坦、椭圆，且表面常覆盖黏液，内镜下不易发现。
增加 SSP 癌变风险的因素与传统腺瘤类似。主要包括病变大小、患者年龄、吸烟史、肿瘤家族史以及未应用非甾体类消炎药（NSAIDs）。有证据显示，SSP 在女性的发病率稍高于男性。在已有的研究中，SSP 的患病率约为 1％～18%，然而，真正的患病率尚不明确，需进一步研究证实其患病率、相关性以及自然史。
腺瘤大小的临床意义
腺瘤大小一直是评估癌变风险的重要因素，针对结直肠腺瘤的大型临床试验已证实大小与癌变可能性相关。
根据大小，腺瘤可分为 3 类：微小腺瘤（直径 1-5 mm）、小腺瘤（直径 6-10 mm）、大腺瘤（直径 ≥ 10 mm）。根据定义，直径大于等于 10 mm 的腺瘤即可归为进展期腺瘤，而直径小于 10 mm 的腺瘤若包含 25% 以上的绒毛成分或有高级别异型增生或腺癌者归为进展期腺瘤。含 25-75% 绒毛成分的腺瘤为绒毛管状腺瘤，含 75% 以上绒毛成分的腺瘤则为绒毛状腺瘤。
一项包含 13992 例接受结肠镜筛查的参与者的研究结果显示，在移除的 5891 例息肉中，3469 例（59.0%）为腺瘤，其中，920 例（15.6%）为进展期，微小息肉占所有息肉的 64%，其中仅 1.1% 为进展期腺瘤。小息肉占所有息肉的 20%，其中 1.3% 为进展期腺瘤。大息肉占 16%，其中 13.2% 为腺瘤，1/3 同时合并其他进展期的特征。
可见，小于 10 mm 的腺瘤占所有移除息肉的 84%，占所有进展期腺瘤的 15%，而进展期腺瘤病理表现则随着息肉大小的增加而成比例地增加。
病理特点及其对监测的指导意义
结肠息肉的病理检查可明确其肿瘤特性及严重程度。由于在微小 - 小腺瘤中，约 1/10 的病变包含进展期病理学特性，因此，微小 - 小腺瘤占据了进展期腺瘤的 70％～83%。若在腺瘤中发现存在腺癌成分，则病理学检查应着重于癌细胞与息肉边缘的距离、病变的大小、肿瘤分化程度及淋巴与血管的浸润程度。
结肠镜监测的指南推荐若首次检查发现的腺瘤为进展期腺瘤，则应在 3 年后进行结肠镜随访。包含 9167 例患者的结肠镜监测研究的合并分析结果如下：首次检查发现进展期腺瘤后，4 年内进展期腺瘤的总体发病率为 11%；进展期腺瘤的比例在大于 20 mm 的息肉中最高，约 24%，其次为首次检查发现 5 个以上腺瘤，约 19%。
表 1 2012 年对中等风险患者结肠镜监测与筛查间隔的推荐意见
一项纳入 17525 例患者的研究，在首次结肠镜检查后的 1-5 年及 5-10 年的时间段内进行了复查，并发现首次结肠镜检查合格的结果阴性的患者在 10 年之内进行结肠镜随访的意义不大。其他的随访研究亦得出相似的结论。
危险因素
1. 年龄
高龄与腺瘤和结直肠癌的发病率密切相关。一项纳入 3558 例 20 岁至 89 岁的研究显示，腺瘤的患病率在 30～39 岁时为 1.7%，而在 40～49 岁时则升至 3.59%。而腺瘤患病率在 50 岁以上的患者中急剧上升，与传统推测相一致，即 50 岁以后腺瘤与腺癌的患病率显著上升。
2. 性别、种族与民族
在 50～65 岁阶段，黑种人患进展期腺瘤的风险更高；在 50～80 岁阶段，西班牙裔较非西班牙裔的风险更低。大息肉在 50～54 岁的白种人中的患病率为 6.2%，与相同年龄段的黑种男人 55～59 岁的黑种女人、西班牙裔男人、65～69 岁的白种女人、70～74 岁的西班牙裔女人相似。年龄、性别、种族以及民族之间存在显著差别，应注意区分。
3. 体重指数（BMI）、生活方式、饮食与药物
结直肠腺瘤的危险因素包括患结直肠癌的一级亲属用药史、吸烟史、饮酒史、肥胖、饮食中红肉的量、既往曾发现息肉等，保护因素包括摄入水果和蔬菜、规律运动、激素替代疗法、既往或目前规律应用 NSAIDs（至少每周两次持续 ≥ 1 年）及既往筛查结果良好。
在所有尝试明确药物对结直肠癌的预防作用的研究中，最有前景的研究为规律应用阿司匹林，阿司匹林可抑制环氧合酶 -2 并诱导腺瘤组织的凋亡。然而，要达到预防结直肠癌的效果，需服用 10 年以上，而相关的消化道出血的并发症便限制了其应用。指南推荐阿司匹林的适用人群为无消化道出血风险的、预期寿命超过 10 年的愿意接受每天 1 次低剂量阿司匹林（81 mg/d）的患者。
50～59 岁（B 级推荐）的人群以及 60～69 岁人群（C 级推荐）可能获益最大。此外，研究发现，雌激素、孕激素、钙、维生素 D、叶酸及他汀类药物在预防异时性结直肠腺瘤方面的作用微乎其微。
指南与筛查
对结直肠腺瘤和结直肠癌进行筛查获得了美国预防医学工作组、美国癌症协会、美国医师协会及其他权威组织的认可。自 1975 年起，结直肠癌的死亡率下降的原因归功于以下三方面：筛查（53%）；生活方式的改善、合理饮食和运动、激素替代疗法和应用 NSAIDs、少抽烟、少饮酒（35%）；更好的治疗（12%）。
美国指南推荐，平均风险的男性与女性，均应从 50 岁开始进行结肠腺瘤与腺癌的筛查，而随访时间则根据首次结肠镜检查的结果制定。筛查方法包括粪便隐血试验、粪便 NDA 检测、乙状结肠镜、气钡双重造影、CT 仿真肠镜以及结肠镜。
除结肠镜外，其他筛查方式的敏感性与特异性尚难以满足目前的需求。虽然目前尚无随机研究，但观察研究与病例对照研究均证实结肠镜检可有效降低远端与近端结直肠癌的发病率和死亡率，尤在降低远端结肠癌发病率和死亡率方面效果显著。
结肠镜的主要并发症包括出血（0.1％～0.6%）、穿孔（0.1％～0.3%），上述并发症随着年龄的增加而增加。结肠镜检查期间未被发现的肿瘤多位于近端结肠，间期癌的发生与漏检、未完整切除、检查时间过短以及快速进展的腺瘤等因素有关。多项研究均显示，间期结直肠癌与结肠镜检查时间不足 6～8 min 及腺瘤检出率低于 20% 有关。
年龄大于 76 岁、存在严重的合并症及预期寿命小于 10 年的患者为结肠镜筛查与监测的禁忌症。76～85 岁之间的从未接受结肠镜筛查的健康者例外。虽说结直肠癌的风险随着年龄的增长而升高，但结肠镜检查的风险亦随者年龄的增加而上升。大于 85 岁的患者不宜筛查，因筛查的风险大于获益。
结论
过去 10 年内发表的数据帮助我们更好地了解了结直肠腺瘤的自然史及处理措施。结直肠癌由传统腺瘤和 SSP 发生癌变而来。腺瘤患病率研究结果显示，约 50% 无症状的接受 CT 仿真肠镜和结肠镜的患者患有腺瘤，其中，3.6％～7.6% 为进展期腺瘤，0.2％～0.6% 为癌。腺瘤的大小与进展期病理表现的关系最为密切。
结直肠腺瘤与癌的筛查方法多样，但或多或少都存在不足之处，而结肠镜的应用最为广泛。性别、种族、民族与年龄的相关研究结果提示改良的危险分层及更加明确的低风险患者将促进非侵袭性筛查方法的应用和普及。
研究结果显示，大息肉与多发息肉为发生异时性结直肠腺瘤最主要的危险因素，首次合格的结肠镜检查结果为阴性时，在随后的随访中发现进展期腺瘤及癌的可能性很小。随着危险分层、腺瘤检测、监测间隔以及筛查的改良，或在不久的将来，我们可以将结直肠癌当作常见病来进行预防。
