Molecular Cell：揭示癌细胞特有致命弱点

    为了能够发挥功能，细胞线粒体会利用名为线粒体丙酮酸载体(Mitochondrial pyruvate carrier, MPC)的蛋白来输入“燃料”。为了确定MPC在恶性细胞中是否仍然起作用，由瑞士日内瓦大学的Jean-Claude Martinou领导的一个研究小组，开发出了一种生物传感器来测量它的实时活性。生物学家们观察发现相比于健康细胞，MPC在肿瘤细胞系中显示极低的活性。随后他们用一种新型的抗肿瘤产品来处理癌细胞，恢复了MPC的正常活性。这些研究结果发布在Molecular Cell杂志上。

    肿瘤细胞消耗异常高数量的葡萄糖来保证它们的快速生长。为了将这一营养物质转换为能量，相比健康细胞它们较少利用线粒体——这一胞质细胞器通过细胞呼吸作用在能量的生成和储存中发挥至关重要的作用。

    当前的一种治疗方法就是迫使癌细胞去利用它们的线粒体。日内瓦大学科学学院细胞生物学系教授Jean-Claude Martinou说：“为了能够发挥功能，这些细胞器借助于我们在2012年发现的一种载体MPC来输入丙酮酸‘燃料’。”

    在恶性细胞中无活性的载体

    研究人员在癌细胞中详细查看了MPC的活性，他们将MPC改造成了能够表明自身实时活性的一种复杂的生物传感器。论文的第一作者Vincent Compan解释说：“我们对MPC进行了遗传改造，因此它能够根据自身的活性水平发出不同强度的荧光信号。”

    与瑞士联邦理工学院和法国尼斯大学合作，研究人员构建出了表达这一生物传感器的各种人类细胞系。“相比于健康细胞，我们检测到所有肿瘤细胞系都具有极低的MPC活性。因此，线粒体对丙酮酸燃料的获得使用在这一载体水平上受到了抑制，”Jean-Claude Martinou说。

    可逆的效应

    为了能够迫使癌细胞去利用它们的线粒体，必须要评估一下MPC在这些细胞中是否仍然具有功能。因此，研究人员让这些细胞接受了一种处理来诱导胞质中的丙酮酸增高。“这种处理恢复了恶性细胞中正常的MPC活性，表明是由于缺乏燃料，而非载体功能障碍，影响了这一过程，”Vincent Compan详细描述道。

    科学家们选择的这种治疗方法采用的是一组靶向细胞膜中另一种载体——乳酸载体的小化合物。其中的一个药物事实上当前已作为一种候选疗法进入临床试验测试阶段。Jean-Claude Martinou说：“我们开发的这一生物传感器也可充当一种工具，来鉴别能够调节MPC活性，由此作为新潜在疗法的化合物。”

     原文标题：Monitoring Mitochondrial Pyruvate Carrier Activity in Real Time Using a BRET-based Biosensor: Investigation of the Warburg Effect

    原文摘要：The transport of pyruvate into mitochondria requires a specific carrier, the mitochondrial pyruvate carrier (MPC). The MPC represents a central node of carbon metabolism, and its activity is likely to play a key role in bioenergetics. Until now, investigation of the MPC activity has been limited. However, the recent molecular identification of the components of the carrier has allowed us to engineer a genetically encoded biosensor and to monitor the activity of the MPC in real time in a cell population or in a single cell. We report that the MPC activity is low in cancer cells, which mainly rely on glycolysis to generate ATP, a characteristic known as the Warburg effect. We show that this low activity can be reversed by increasing the concentration of cytosolic pyruvate, thus increasing oxidative phosphorylation. This biosensor represents a unique tool to investigate carbon metabolism and bioenergetics in various cell types.