Nature：心脏病重大发现

麻省总医院(MGH)的研究人员领导的一个国际合作研究，鉴别出了引起常见二尖瓣脱垂(mitral valve prolapse, MVP)的第一个突变基因，当前有大约2.5%的人口受累于这一心脏瓣膜疾病。在发表于Nature杂志上的研究论文中，该研究小组报告称在三个具有MVP 遗传史家族的受累成员中他们发现了DCHS1基因突变。
 

哈佛医学院(HMS)遗传学教授、MGH人类遗传学研究中心研究员、MGH研究所科学主任Susan A. Slaugenhaupt博士说：“这项研究工作探究了调控瓣膜生长和发育的一些信号通路，揭示出了从前未知的、二尖瓣长期结构完整性的基础。”
 

Nature论文的共同资深作者、麻省总医院Corrigan Minehan心脏中心Robert Levine博士说：“这一研究发现教会了我们在遗传了突变形式DCHS1基因的人群中，如何可以阻止这一先天性疾病表现症状。了解这一基因缺陷导致早期瓣膜形成发生错误的机制，可为我们指出预防疾病进展，让瓣膜和心脏保持健康，帮助患者避免并发症的一些途径。”另一位资深作者、麻省总医院心血管研究中心的David Milan博士领导研究了在斑马鱼模型中基因对心脏的影响。
 

心脏有四个控制血液流动的瓣膜，二尖瓣定位在左心房和左心室之间，保证了血液循环由左心房向左心室方向流动和通过一定的血流量。二尖瓣由两片瓣膜构成，其开放时可以让血液通过，关闭时可以防止左心室的血液流回左心房。在MVP中，瓣膜增厚，拉长及松软，阻碍了二尖瓣完全关闭，使得血液能够回流。严重的MVP患者可发展为呼吸短促、心律失常、心力衰竭或心脏瓣膜感染;MVP是二尖瓣手术的最常见原因。
 

尽管MVP可同时伴有结缔组织疾病马凡综合征(Marfan Syndrome)，但在大多数情况下它都是在没有这种综合征的家族中蔓延。以往从未确定过家族MVP的特定遗传原因，麻省总医院研究小组第一步就是在一个大家族中将MVP的发生与定位在11号染色体上的一个遗传风险因子关联到了一起。
 

在当前的研究中，研究人员通过对家族中的受累成员进行详细的DNA分子，鉴别出了两个罕见的DCHS1突变，以往他们曾在果蝇中研究过这一定位在11号染色体上的基因。Milan和他的研究小组随后在斑马鱼中开展实验，揭示出一个相似的基因失活导致了与二尖瓣对应的位置心脏发育重大缺陷，通过导入正常拷贝的人类DCHS1基因则可以阻止这些缺陷。
 

基于这些研究发现，麻省总医院研究小组与其他从事MVP研究的研究团队合作，确定了相同的突变是否在其他罹患这一疾病的家族中起作用。获得来自Leducq基金会的资助，由此建立起了一个由美国和4个欧洲国家的11个中心构成的网络，通过分析来自这些中心的DNA，在两个法国家族中鉴别出了另外一个可引起MVP的DCHS1突变。
 

进一步的细胞实验表明，这些MVP相关突变显著减少了DCHS1蛋白表达。共同资深作者、南加州大学的Russell Norris博士和他的研究小组，分析了一个拷贝DCHS1基因发生突变的小鼠的发育情况。他们的研究结果揭示，这一基因在二尖瓣正常形成中发挥了至关重要的作用，由此提供了首个证据证实这一基因在心脏发育中起作用，突变导致了与人类疾病相似的二尖瓣改变。
 

Milan说：“在后续研究中，这一国际网络一直在寻找人群中导致MVP的其他基因，这应该可以为我们指出一些可作为治疗靶点来阻止疾病表现症状的共同的信号通路。”
 

原文标题：Mutations in DCHS1 cause mitral valve prolapse
 

原文摘要：Mitral valve prolapse (MVP) is a common cardiac valve disease that affects nearly 1 in 40 individuals1, 2, 3. It can manifest as mitral regurgitation and is the leading indication for mitral valve surgery4, 5. Despite a clear heritable component, the genetic aetiology leading to non-syndromic MVP has remained elusive. Four affected individuals from a large multigenerational family segregating non-syndromic MVP underwent capture sequencing of the linked interval on chromosome 11. We report a missense mutation in the DCHS1 gene, the human homologue of the Drosophila cell polarity gene dachsous (ds), that segregates with MVP in the family. Morpholino knockdown of the zebrafish homologue dachsous1b resulted in a cardiac atrioventricular canal defect that could be rescued by wild-type human DCHS1, but not by DCHS1 messenger RNA with the familial mutation. Further genetic studies identified two additional families in which a second deleterious DCHS1 mutation segregates with MVP. Both DCHS1 mutations reduce protein stability as demonstrated in zebrafish, cultured cells and, notably, in mitral valve interstitial cells (MVICs) obtained during mitral valve repair surgery of a proband. Dchs1+/− mice had prolapse of thickened mitral leaflets, which could be traced back to developmental errors in valve morphogenesis. DCHS1 deficiency in MVP patient MVICs, as well as in Dchs1+/− mouse MVICs, result in altered migration and cellular patterning, supporting these processes as aetiological underpinnings for the disease. Understanding the role of DCHS1 in mitral valve development and MVP pathogenesis holds potential for therapeutic insights for this very common disease.