Cell综述：炎症为何会导致疾病

  现代生活环境的提升已经极大的提高了我们的寿命，但这也增加了如肥胖、高血压和II型糖尿病等疾病的发病几率。这些慢性疾病是由于我们身体正常的生理控件出错而发生，因此可以视为是稳态失衡，然而虽然人体生理的几乎每个过程都依赖内环境的稳态机制，但是一般来说，只有少量被证明易于失控，也就是说正常情况下，我们都会保持在稳态水平。而慢性炎症却是一种疾病“稳态”，对于它的解析，无疑将有助于我们对抗疾病。

  最新一期Cell杂志以“Homeostasis, Inflammation, and Disease Susceptibility”为题，特别介绍了这方面的内容，探讨了在细胞、组织和生物体水平上这种调控网络的普遍特征。

  在这篇综述中，来自耶鲁大学医学院的两位学者不仅介绍了相关领域的新进展，而且也提出了一些建议，他们建议构建一种稳态信号的分类框架，这种框架基于各研究报告中不同的稳态变量类型，可以展现稳态调控和炎症调控机制之间的基本相似之处，为了解炎症反应提供新的视角。

  迄今为止，科学家们对于多种成分稳态的分析不少，比如葡萄糖稳态，这是血糖调控的关键所在，不少因子参与了这一过程，如依赖于NAD的蛋白去乙酰化酶SIRT1,2011年研究人员发现WldS蛋白在胰腺中有高表达，WldS小鼠呈现高胰岛素和更好的葡萄糖耐受能力，但不影响胰岛素的敏感性。WldS小鼠可以抵抗高脂饲料诱导的葡萄糖不耐受性，缓解链脲佐菌素引起的高血糖症。

  进一步研究发现，WldS可以促进胰岛素的分泌，还可以通过其NAD合成酶活性促进胰岛素的转录，并减缓链脲佐菌素引起的高血糖症。体内和体外的研究表明，上述功能均依赖于SIRT1。这也就是说促进β细胞中的NAD生物合成从而提高SIRT1活性是一种潜在的预防和治疗糖尿病的新途径。

  此外还有巨噬细胞铁代谢稳态，研究人员发现一种称为Steap3的基因在巨噬细胞中表达明显高于家族其它成员，同时在Steap3缺失的细胞中，铁离子有异常的分布及含量。

  在Steap3敲除巨噬细胞中，铁的还原活性明显降低，虽然和正常细胞相比含有相当量铁，但是其胞质内可利用的铁却明显少于正常细胞。Steap3敲除小鼠表现为小细胞贫血症状，脾脏肿大，血红蛋白和红细胞压积明显低于正常小鼠，但是血清铁含量却和正常小鼠相当，肝脏和脾脏铁甚至高于正常小鼠。这表明Steap3的缺失造成了细胞内及整个机体铁分布和代谢异常，引发炎症，这是巨噬细胞铁代谢稳态与炎症反应之间关键的一环。

  此外，这篇综述也探讨了稳态系统在失调和疾病条件下的变化，包括炎症反应。早在2000多年以前，Celsus就描述过炎症的特征：发红、发热、肿胀以及疼痛等，之后随着研究的深入，科学家们发现这种反应虽然在神经退行性疾病、心血管疾病和代谢综合征中起有害作用，但在另一些情况下则起有益作用。

  比如一项研究发现的脑内小神经胶质细胞在阿尔茨海默氏症、阮病毒病和创伤性脑损伤等神经退行性疾病中所起的作用。尽管小胶质细胞可使疾病恶化，它们也是组织修复的重要调控者，因此也在大脑中起保护作用。

  还有研究探讨了肥胖相关的炎症促使代谢性疾病发病的机制，同时也指出了免疫系统在维持胰岛素敏感环境中所起的重要作用。

这些发现告诉我们，稳态-炎症在慢性疾病中的作用并不是1+1=2这么简单，这其中存在了多种作用机制，也许通过进一步的深入分析，我们可以找到最终的答案。

  原文链接：Homeostasis, Inflammation, and Disease SusceptibilityWhile modernization has dramatically increased lifespan, it has also witnessed the increasing prevalence of diseases such as obesity, hypertension, and type 2 diabetes. Such chronic, acquired diseases result when normal physiologic control goes awry and may thus be viewed as failures of homeostasis. However, while nearly every process in human physiology relies on homeostatic mechanisms for stability, only some have demonstrated vulnerability to dysregulation. Additionally, chronic inflammation is a common accomplice of the diseases of homeostasis, yet the basis for this connection is not fully understood. Here we review the design of homeostatic systems and discuss universal features of control circuits that operate at the cellular, tissue, and organismal levels. We suggest a framework for classification of homeostatic signals that is based on different classes of homeostatic variables they report on. Finally, we discuss how adaptability of homeostatic systems with adjustable set points creates vulnerability to dysregulation and disease. This framework highlights the fundamental parallels between homeostatic and inflammatory control mechanisms and provides a new perspective on the physiological origin of inflammation.