儿童原发性夜间遗尿症的发病机制和影像学研究进展

根据1998年国际儿童尿控协会（ICCS）的诊断标准，原发性夜间遗尿症（Primary nocturnal enuresis，PNE）是指年龄大于5岁，连续不间断发生夜间遗尿，每周尿床3次或以上，持续时间达6月以上的儿童。其主要的临床表现为睡眠中膀胱充盈信息不能及时促醒患儿，从而发生遗尿。

 

儿童PNE是儿童期的常见疾病，发生率在7岁儿童中约为10%~15%，虽然多数患儿的遗尿症状随着年龄的增长可自行缓解，但仍有部分患儿症状持续至成年，给患者本身带来巨大的精神负担和痛苦，已经严重影响患儿及其家庭的生活质量。

 

1.发病机制的研究

 

截至目前的研究结果表明，PNE可能的致病因素多种多样，包括遗传因素、抗利尿激素（Anti diuretic hormone，ADH）昼夜分泌节律失调、睡眠觉醒障碍、心理精神因素、膀胱功能紊乱、神经系统对膀胱的控制异常、中枢神经系统发育延迟。

 

1.1遗传因素

 

PNE有明显的家族高发倾向，且多为常染色体显性遗传，外显率90%。1995年，Eiberg等将13染色体长臂上的13-14.2序列片段命名为遗尿症基因ENUR1，随后又发现了8q、12q、22q等染色体的序列异常可能与PNE发病有关。但迄今为止上述基因位点与PNE发病的关系并没有得到确切证明。此后，2008年Dai等的研究团队提出了多巴胺D4受体（DRD4）基因多态性可能与PNE发病相关，但具体相关致病机制缺乏深入研究。

 

1.2ADH昼夜分泌节律失调

 

正常儿童ADH存在日少夜多的周期性分泌节律，而大量的文献报道了在遗尿儿童中这种分泌节律存在紊乱甚至颠倒，传统观点认为遗尿症儿童夜间血浆ADH低水平导致尿液浓缩障碍，使夜间尿量产生过多，从而产生遗尿。基于此理论，临床上使用醋酸去氨加压素（Desmopressin acetate，DDAVP）对患儿进行治疗，部分患儿可取得很好的疗效，但不同PNE患儿对DDAVP治疗的疗效差异很大，且这种缓解率不能完全排除是否来源于遗尿症的自然消失。

 

有学者提出PNE患儿可能不存在ADH的分泌不足，而存在ADH受体和传导途径缺陷。例如AQP2蛋白。ADH对肾脏的作用必须通过AQP2蛋白介导，Radetti等在研究中发现对DDAVP敏感的遗尿患儿尿液中AQP2蛋白较正常儿童及对DDAVP不敏感的遗尿儿童减少。此外，2002年Deen等在研究中通过基因突变分析，发现ADH可以缓解AQP2基因突变PNE患儿的遗尿症状，这说明ADH对于PNE患儿的作用位点可能不仅限于肾脏。

 

1.3睡眠觉醒机制障碍

 

在睡眠过程中不能因感受膀胱膨胀刺激而觉醒是遗尿儿童核心的临床表现。有学者认为PNE患儿深睡眠是由于脑干蓝斑区功能障碍造成，同时Kawawchi报道PNE患儿在发生遗尿时Delta波明显高于基础睡眠期，有睡眠加深的趋势。然而2008年香港的一项研究却发现PNE儿童浅睡眠出现的更加频繁，但难以由浅睡眠转换成觉醒完全唤醒。对遗尿儿童觉醒异常的机制目前也存在争议，多数学者认为这种障碍是由于中枢神经系统某些神经核团功能的延迟成熟引起的，这些神经核团定位于下丘脑或更低水平。

 

1.4膀胱功能紊乱

 

各种膀胱功能异常中，功能性膀胱容量减少与PNE关系更为密切，吕麟亚等对PNE儿童进行尿动力学研究发现膀胱功能紊乱所致膀胱功能性容量下降是PNE重要特征，逼尿肌不稳定收缩是重要的病理生理改变，由逼尿肌过度活动导致膀胱的容量过小。抗胆碱能药物用于DDAVP治疗无反应，夜间功能膀胱容量降低的PNE患儿可以获得较好的疗效也支持这一观点。

 

1.5外周神经系统及脊髓对膀胱的控制异常

 

1996年Koff提出了遗尿儿童存在中枢神经系统传入和传出通路双向发育延迟这一假说，吕麟亚等学者通过测量阴部体感诱发电位和胫骨体感诱发电位，提出上行通路传导功能不良甚至发生阻滞现象可能是PNE患儿觉醒障碍的重要原因，从而将骶神经反射与膀胱功能障碍联系起来。此外，他们的研究还发现部分患儿存在的隐性脊柱裂可能是神经成熟延迟的因素。

 

1.6心理精神因素

 

PNE患者常有精神压抑、紧张焦虑及自卑等心理问题，例如临床上常见PNE的患儿因家长责骂而表现为遗尿症状加重，而且在治疗过程中，情绪好、自信心强的患儿遗尿往往易于得到控制。

 

1.7中枢神经系统的发育延迟

 

许多研究发现中枢神经系统成熟延迟是PNE的主要病因。不少PNE儿童常伴有生长迟滞、认知障碍、大动作和精细动作协调性差等。Toros等研究发现PNE患儿可能存在大脑皮质成熟的延迟。Iscan等探测遗尿儿童事件相关电位与脑干听觉诱发电位的异常，发现在PNE患儿中P300潜伏期较长，以及顶叶头皮P300振幅的增加均提示中枢神经系统功能成熟延迟。Ornitz等在神经电生理研究中发现PNE患儿可能存在脑干抑制功能障碍。

 

Freitag等认为夜间遗尿主要由脑干核团异常所介导，并提出有遗尿家族史的儿童具有显著的皮质成熟障碍。在PNE患儿的治疗中，遗尿报警疗法和DDAVP两种疗法都提高了反射的前脉冲抑制的事实，也支持了患儿反射抑制成熟延迟的假说。值得注意的是：很多研究证实PNE患儿除排尿控制异常以外，还可能存在潜在的认知功能障碍。

 

2001年Muller等在一项临床实验中发现用DDAVP治疗的PNE患儿，在遗尿症状改善同时，其短期记忆力明显提高。Baeyens等[21]利用音调辨别实验来检测皮质-纹状体-苍白区-脑桥（PPTG）的抑制功能，提示PNE患儿早期即有识别和区分能力下降，同时这组患儿的注意力还有缺陷。2007年Dai等通过中国韦氏儿童智力量表和视听整合持续操作测试证实PNE患儿总体智力水平正常但智力结构不平衡，可能存在注意力、记忆力缺陷和反应控制力的损害。

 

以上研究均表明PNE患儿的认知缺陷和遗尿症状存在着复杂的相关性，它们之间可能存在某种共同或者相关的神经机制。

 

2.影像学方面的研究

 

随着硬件性能和后处理技术的飞速进展，磁共振成像技术作为一种非侵袭性的神经系统检测技术，在PNE患儿发病神经机制的研究中得到了广泛的应用。目前已有多种磁共振技术用于在PNE发病神经机制中的探索，且发现了多个脑区的结构和功能连接异常。

 

2.1功能磁共振成像研究

 

2.1.1任务态功能磁共振成像研究

 

Yu等通过基于分类N-back范式的事件相关功能磁共振研究，发现PNE患儿存在工作记忆缺陷，而且左侧小脑的功能缺陷可能与其相关；Lei等研究者使用Go/NoGo任务对PNE患儿的工作记忆进行评估，发现PNE儿童双侧额下回、右侧额中回和额上回处激活减弱，说明PNE儿童前额叶皮层（PFC）的功能缺陷可能导致了他们的工作记忆缺陷。此外，他们的另一个Go/NoGo任务研究还发现PNE患儿在执行任务时右侧大脑的激活降低而左侧大脑的激活增强，有可能说明异常的大脑网络可能影响了PNE儿童的反应抑制功能。

 

2.1.2静息态功能磁共振成像研究

 

Lei等利用静息态功能磁共振成像研究PNE患儿的大脑自发性活动，发现PNE儿童内侧额叶额中回（BA10）低频振幅（Amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）和局部一致性（Regional homogeneity，ReHo）减少，额下回ALFF减少，中脑导水管灰质（PAG）附近的左侧中脑部分区域ALFF升高，这些功能异常可能影响患儿的反应抑制、排尿控制和排尿决策，从而造成遗尿。

 

2.1.3功能连接研究

 

Yu等在全脑静息态磁共振功能连接研究中，发现PNE患儿额叶-丘脑-小脑神经环路存在明显的静息态连接异常；而另外一项基于图论的复杂网络方法研究指出，患儿组表现出明显的低集群系数（Cp）值和高特征路径长度（Lp）值。

 

这导致了PNE患儿局部和全局区域信息变换与整合效率降低，该研究还发现PNE儿童在枕叶的距状沟、楔叶和舌回以及右颞上回的节点效率减低，此外PNE患儿网络拓扑结构的改变主要发生在右颞上回（听觉网络）。虽然研究结果反映的异常节点区域并不包含排尿控制区，不能提供和PNE病因的直接关系，但是为PNE儿童可能存在潜在的认知障碍提供直接的证据。

 

2.2弥散张量成像研究

 

Lei等利用弥散张量成像（DTI）技术发现PNE儿童在丘脑上出现了显著的各向异性系数（Fractional anisotropy，FA）降低和平均弥散系数（Mean diffusivity，MD）升高，同时内侧额下回、前扣带回、岛叶皮质、中脑导水管附近也出现了MD的升高，他由此提出丘脑的微结构和功能性障碍有可能影响膀胱充盈信号的中继传导和患儿的觉醒过程。于兵等采用此技术对PNE患儿的白质纤维束进行了分析，发现右侧胼周额部深部白质（PCF）、右侧内囊前肢（AIC）、左侧小脑中脚（MCP）的FA值较对照组显著降低，可能说明其白质纤维发育的异常很可能影响“额叶-丘脑-小脑”神经环路的功能。

 

2.3磁共振波谱成像研究

 

Zhang等利用质子磁共振波谱（MRS）技术发现PNE患儿N-乙酰天冬氨酸（NAA）水平在前额叶皮层（PFC）和脑桥降低，该结果提示大脑控制网络的发育延迟。

 

2.4形态学研究

 

PNE患儿的形态学研究目前开展较少，Yu等采用基于体素的形态学测量方法（Voxel-based morphometry，VBM）发现，PNE儿童右背外侧前额叶皮质（DLPFC）和左小脑的灰质密度（GMD）减低可能与PNE儿童的注意力、记忆缺陷有关。

 

总之，PNE的病因多样且复杂，从目前的研究现状来看，任何单一模态甚至单一的技术手段都难以完善诠释其发病机制。多种成像方式、多种研究手段（心理、影像、神经电生理、遗传）的联合应用，必然会成为PNE发病机制未来研究的方向。