度洛西汀治疗骨关节炎慢性疼痛的研究进展

骨关节炎是一种以关节软骨变性和丢失及关节边缘和软骨下骨骨质增生为特征的慢性关节炎疾病，导致关节疼痛、肿胀、僵硬，可发生于人体任一关节，但最常见于膝、髋、手及足部关节。在世界范围内骨关节炎的发病率越来越高，45岁以上的人群中其发病率可高达44.7%，随着年龄的增长其发病率进一步增高。

 

由骨关节炎导致的疼痛和功能降低极大影响了患者的生活质量。目前骨关节炎药物治疗包括口服消炎镇痛药如对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药（NSAIDs），改善病情药物以及口服或关节腔注射软骨补充剂等。其中针对骨关节炎慢性疼痛最常用的NSAIDs具有较多的胃肠道不良反应，而环氧化酶-2（COX-2）选择性抑制药会增加心血管事件的发生率，均限制了其长期使用。

 

寻求疗效更优、不良反应更少的药物具有迫切的现实需求。度洛西汀属于5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）再摄取抑制剂，其最开始于2004年被美国FDA批准用于重度抑郁症。随后多个研究证实其镇痛性质适用于几种慢性疼痛，包括糖尿病周围神经性病变相关的神经性疼痛、纤维肌痛以及慢性肌肉骨骼疼痛。

 

目前国外已有多个高质量的研究证实度洛西汀可以有效缓解骨关节炎疼痛，提高膝关节功能[7,8]，美国FDA亦已批准度洛西汀用于治疗骨关节炎所致的慢性疼痛。目前国内关于度洛西汀治疗骨关节炎的文献尚鲜见报道，本文首次就度洛西汀治疗骨关节炎所致疼痛的作用机制、有效性、安全性及耐受性做一综述，以期加深国内骨科及疼痛科医师对该药的了解，为治疗骨关节慢性疼痛提供了一个新的药物。

 

1.作用机制

 

度洛西汀缓解骨关节炎疼痛的作用机制被认为是通过作用于5-羟色胺和去甲肾上腺素受体从而影响中枢性疼痛通路。伤害性刺激经上行痛觉通路由身体的周边区域传向大脑，并转化为疼痛信号，疼痛信号接受下行调节疼痛通路的调节。下行调节疼痛通路由大脑至中脑的皮质下核直至脊髓背角，通过各种神经递质可以增强或减弱疼痛信号。参与疼痛信号的两个必不可少的神经递质是5-羟色胺和去甲肾上腺素。

 

5-HT神经元轴突从中脑脊核发出，经过头端延髓腹内侧区和脑桥中缝后，下行至脊髓。5-HT既可经下行性抑制系统抑制疼痛也可经下行性易化系统促进疼痛的感知，但其抑制作用大于易化作用。NE神经元轴突从脑干内的蓝斑核发出，通过脑桥被外侧区和臂旁核，下行至脊髓，通过下行性抑制系统抑制疼痛。随着骨关节炎的进展和疼痛的持续，可导致疼痛性质和机制发生变化，即疼痛从伤害感受性进展到神经病理性疼痛，中枢敏化在其中发挥重要作用。中枢敏化状态下神经元容易兴奋，导致下行抑制和下行易化的平衡遭受损害，从而加重骨关节炎疼痛。

 

5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂可以增强下行性抑制系统，恢复下行抑制和下行易化之间的平衡，同时减少脊髓内伤害性刺激信号的上传，从而发挥镇痛作用。因此，度洛西汀其作用机制不同于阿片类药物和NSAIDs。其他的抗抑郁药也可能有镇痛作用，但度洛西汀是迄今为止唯一一个得到美国FDA批准用于慢性肌肉骨骼疼痛的抗抑郁药。

 

2.药代动力学度

 

洛西汀与血浆蛋白高度结合，并通过细胞色素P450同工酶（CYP450）2D6和1A2代谢成无活性代谢物并在尿中排出。

 

度洛西汀是CYP2D6中等抑制剂，尽管度洛西汀主要由CYP1A2代谢，但它不是CYP1A2抑制剂或诱导剂。同时服用CYP1A2或CYP2D6强效抑制剂可增加血中度洛西汀的浓度，因而不应同时服用帕罗西汀、氟西汀或奎尼丁（CYP2D6抑制剂）及氟伏沙明、西咪替丁、环丙沙星或依诺沙星（CYP1A2抑制剂）等药物。为避免发生5-羟色胺综合征，度洛西汀不应该同时与非选择性不可逆的单胺氧化抑制剂或曲马多合用。

 

3.有效性

 

目前研究显示，度洛西汀对糖尿病周围神经性病变相关的神经性疼痛、纤维肌痛及慢性肌肉骨骼疼痛有很好的镇痛作用，其用于治疗骨关节炎的慢性疼痛的作用也已在多个独立的双盲、随机、安慰剂对照的实验得到评估。骨关节炎国际研究学会（OARSI）首次将度洛西汀列入其2014年版膝骨关节炎治疗指南中，推荐用于没有并存疾病的膝骨关节炎患者。推荐等级为Fair（适用）。

 

Chappell等人先后于2009、2011年进行了两项为期13周的双盲、随机、安慰剂对照的实验，用以观察度洛西汀治疗膝骨关节炎的疗效。在这两项研究中，骨关节炎患者随机接受度洛西汀每天60mg或安慰剂，7周后均允许给药剂量变化，研究一度洛西汀组患者随机继续服用60mg/d或增加至120mg/d；而研究二只有治疗不佳的度洛西汀组患者剂量增加至120mg/d。

 

与安慰剂组相比，度洛西汀组患者在治疗第4、7、13周各时间点BPI（简易疼痛量表）平均疼痛得分均有显著的提高（P≤0.01），在研究终点BPI疼痛严重等级、WOMAC（骨关节炎指数）评分、身体功能评分及CGI-S（临床总体印象量表）评分均有显著的改善（P分别为≤0.05、=.044、=.016、=.009）。

 

一项纳入1011例膝骨关节炎患者的Meta分析显示，与安慰剂组相比，度洛西汀组（60/120mgqd）可以有效地缓解疼痛、改善其功能[18]。目前NSAIDs类药物广泛运用于治疗骨关节炎，研究显示度洛西汀与NSAIDs联用效果更佳。在一个持续10周、随机化、双盲、安慰剂对照的试验中，524例膝骨关节炎患者在最佳的NSAIDs方案之外加用度洛西汀，与NSAIDs单独治疗组相比，度洛西汀+NSAIDs治疗组患者在第8周疼痛有更大的缓解（P<0.001），更好地改善生理功能（P<0.001），以及更好的改善临床总体印象（P<0.001），然而，恶心、口干、便秘等不良反应发生率更高（P<0.05）。但这项研究的持续时间较短，可能无法反映度洛西汀与NSAIDs联合治疗的长期疗效和安全性。

 

临床上慢性疼痛与抑郁症常常相互伴随，相互影响。疼痛和抑郁有共同的神经生物学通路，5-羟色胺和去甲肾上腺素在其中发挥重要作用。尽管精神疾病（如抑郁症）患者被排除参加骨关节炎疼痛治疗的随机对照试验，度洛西汀的镇痛效果也在伴有关节炎的精神疾病患者当中观察到。

 

在一项随机对照试验中，伴或不伴关节炎的抑郁症患者随机分到度洛西汀组及空白组，结果显示，度洛西汀可以显著减少这些患者的抑郁症状，同时可以显著减轻伴有关节炎患者的疼痛程度。进一步的路径分析（pathanalysis）显示，自基线至结束点的变化中抑郁和焦虑对度洛西汀的镇痛效果影响非常小，度洛西汀95%的镇痛作用是直接的，其改善疼痛的作用不依赖于改善抑郁和焦虑症状。

 

Moore等人发现，度洛西汀治疗反应是双峰的，患者一般经历要么非常好要么非常差的疼痛缓解。度洛西汀治疗8～12周后，疼痛强度降低50%的患者比例趋于稳定。继续增加度洛西汀治疗时间，疼痛缓解的患者比例并没有进一步升高。Williamson的研究显示，服用度洛西汀4周后疼痛缓解程度小于10%的骨关节炎或慢性腰痛的患者，继续服药至12周也难以取得中度的疼痛缓解。对于这部分患者来说及时更换其他药物或许更为合适。

 

4.安全性与耐受性

 

度洛西汀的安全性经临床试验中超过32000例各种适应证患者中得到很好的验证。自2004年首次批准，世界各地已超过53万患者接受度洛西汀治疗，已显示度洛西汀是安全的且耐受性良好，且在骨关节炎患者中没有新的安全性问题。一项针对白种人、西班牙人、亚洲人和黑人等不同种族进行的事后分析显示，包括骨关节炎等慢性疼痛患者服用度洛西汀后除了焦虑（P=0.04）外各种族间由于不良事件而停药的发生率没有显著差异，各种族间大多数的安全性指标没有明显统计学差异，提示度洛西汀在各种族均具有较好的安全性。

 

一项纳入52例完全随机对照试验、共17822名患者的数据分析表明，骨关节炎患者服用度洛西汀出现不良事件的几率相对于其他适应证是最低的。度洛西汀用于骨关节炎患者常见的不良反应有恶心、便秘、口干、腹泻、疲劳、头晕、嗜睡等。与60mg/d的剂量相比，120mg/d的剂量有更高的不良反应发生率，呈剂量依赖性的不良反应包括便秘、口干、食欲下降、嗜睡等。恶心通常是轻中度的，在服用8天内可以缓解。开始时以30mg/d的起始剂量服用或者60mg随饭同服可以提高患者的耐受性。

 

突然停止服药的患者可能会遇到如头晕、恶心、头痛、乏力、失眠、烦躁等症状，但其发生率极低。度洛西汀的处方信息包含某些罕见但潜在的临床不良事件的警告。有报道肝酶升高、肝炎、黄疸和肝功能衰竭的病例。度洛西汀不应用于肝功能不全、终末期肾脏疾病或严重肾功能损害患者（肌酐清除率<30ml/min）。无论传统NSAIDs还是COX-2选择性抑制剂均有发生胃肠道、心血管、肾脏等不良事件的潜在风险，而阿片类镇痛药物具有明显的成瘾性及恶心、呕吐、便秘等不良反应。

 

与其他镇痛药相比，度洛西汀的安全性和耐受性有一定的优势。但目前仍没有关于骨关节炎患者过量服用度洛西汀的相关报道，对其过量服用的不良反应及潜在危害仍需进一步评估。

 

5.老年用药

 

研究显示，度洛西汀对老年骨关节炎有显著的疗效，目前仍没有证据显示老年人与年轻人服用度洛西汀的安全性与耐受性有差异。一项纳入288名年龄大于65岁的膝骨关节炎患者的随机对照试验显示，与安慰剂组相比，服用度洛西汀16周后VAS（视觉模拟评分）显著降低，WOMAC（骨关节炎指数评分）显著提高，未见明显的不良反应，显示度洛西汀对老年骨关节炎患者有很好的疗效和耐受性。一项事后分析显示，度洛西汀老年组及年轻组的疼痛均有显著缓解（均P<0.05），然而，治疗7周后效果不佳的度洛西汀各年龄组患者增加剂量至120mg/d并没发现疼痛有显著缓解。

 

这一发现可以避免患者特别是老年患者不必要地增加用药剂量，以免加重肝肾负担。老年人大多伴有多种系统性疾病及同时服用多种药物，其用药风险仍需进一步评估。

 

6.展望

 

在众多临床试验中，度洛西汀已经被证实可以有效缓解骨关节炎慢性疼痛，提高膝关节功能，且其不良反应方面相较其他药物来说也具有优势，有望成为治疗骨关节炎的一线药物。度洛西汀配合NSAIDs等药物治疗骨关节炎取得很好的治疗效果，但其长期配合使用的不良反应仍需进一步研究。目前度洛西汀仍未被我国食品药品监督管理总局批准用于治疗骨关节炎，因此国内仍缺乏度洛西汀治疗骨关节炎的相关研究。由于种族体质的差异，度洛西汀用于国人的有效性、安全性及耐受性有待进一步研究。