Shp2和Pten解释了治疗肝癌药物无效的原因

一些癌症的发生是由于缺乏监视细胞生长的酶。另一方面，还有一些是由于促进细胞生长的酶过度激活。而抑制酶过度激活的药物无法治疗肝癌。加利福尼亚州立大学圣地亚哥医学院的研究人员在小鼠模型中发现了一种潜在的原因——缺乏Shp2和Pten这两种酶可导致肝脏疾病和肝癌。研究人员还发现，人肝肿瘤样本中Shp2和Pten这两种酶缺陷时预后较差。

该研究于12月13日发表于《细胞—报告》，为理解肝癌如何发展提供了新的视角，也提供了一种全新的疗法和用于该病研究的小鼠试验模型。

“谈及肝癌，我认为我们都犯了战略性错误，”加利福尼亚州立大学圣地亚哥医学院病理学与生物科学教授、高级作者冯根生PhD说，“在癌症的发展过程中，我们总是考虑两大家族的酶——一种促进癌症形成，一种抑制癌症形成，因而研发了许多阻断促进癌症形成通路的药物，现在却发现，许多经典的促癌蛋白实际上是抑制剂。”

根据Shp2在促进肿瘤形成中的作用，研究人员假设，药物阻断该酶将抑制肿瘤形成。但是冯教授的团队之前发现了相反的结果——Shp2酶缺失可促进肝癌发生。相反，去年发现的一篇研究文献中，冯教授及其研究团队发现，移除Shp2和Pten后，阻止了白血病的发生。

“因此，促进肿瘤形成和抑制肿瘤形成的酶并非如我们想象的那样简单，”冯教授说，“这也解释了许多患者使用靶向这些酶的药物之后出现不良反应的原因。其带来的结果根据细胞类型的不用而各异。”

近期的研究中，冯教授及其研究团队发现，实验鼠中，Shp2和Pten协作抑制肝肿瘤的形成。切除小鼠肝细胞中的Shp2和Pten基因后，与控制组相比（保留一种或两种基因），实验组小鼠早期发作肝脏疾病（非酒精性脂肪性肝炎或称为NASH）更为严重，肝肿瘤出现更早，更频繁。

保留两种基因的小鼠未观察到肿瘤，缺乏Pten或Shp2的小鼠约在7-12个月时开始观察到肝肿瘤，缺乏Shp2和Pten的小鼠中，80%在5个月内自发出现肝肿瘤，7个月内肿瘤发生率100%。

实验鼠肝脏疾病严重程度增加及肝癌更频繁的原因可能是Shp2和Pten酶的缺乏激活了参与脂质代谢、炎症和纤维化的分子。研究人员表示。

在小鼠试验取得成果后，研究人员提出问题：人类肝脏能否出现同样的现象呢？他们对 335例人类肝脏样本进行分析后发现，与肿瘤细胞中Shp2和/或Pten酶水平高的患者相比，Shp2和Pten酶水平低的患者术后50个月内预后更差，Shp2和Pten酶水平较高的患者生存率为90%，而Shp2和Pten酶水平低的患者生存率为约60%。

这些结果为肝脏如何形成提供了新的信息，也为药物研发提供了新的目标。研究结果也为研究该疾病提供了新的实验模型。此前，研究团队进行小鼠实验时，都是采用化学致癌物来诱导肝癌。冯教授表示，现在只需通过切除Pten和Shp2酶即可使小鼠出现非酒精性脂肪肝病和肝癌。

“肝癌远比我们想象的复杂。这些通路被过度激活时，将促进肿瘤发生，抑制其激活时也会促进肿瘤发生。”冯教授表示，“这就是我们不能像过去那样妄下结论的原因。现在我们的模型可模仿人类病理进程，也可加以利用找出肝脏疾病和肝癌的机制，并探索新的药物。”