循环MicroRNA：下一代肿瘤生物标志物

对于不同癌症患者，已有研究发现其血液循环中的游离核酸存在肿瘤特异或相关改变。微小RNA（miRNA）是一类转录后调节基因的短非编码RNA，其在发育和正常生理活动中发挥了重要作用，并可作为致癌或肿瘤抑制性调节因子。

近些年，循环血液中miRNA表达与肿瘤相关性的研究越来越多。2008年美国研究者首次报道了循环miRNA有潜力成为实体瘤的新型标志物。之后通过血浆或血清非侵入性获取循环miRNA激起了研究者的关注。

循环miRNA不仅可反映早期肿瘤的存在，而且能提示晚期肿瘤的状态和动态变化，以及肿瘤复发和药物的敏感性。

食管肿瘤

2010年，中国研究者在尝试发展新型食管鳞癌（ESCC）诊断标志物的时，研究了患者的血清miRNA。经Solexa测序发现，25名参与者中食管癌患者的血清miRNA表达水平高于对照组，其中RT-qPCR分析鉴定了7个血清miRNA（miR-10a，miR-22，miR-100，miR-148b，miR-223，miR-133a，和miR-127-3p）可以作为ESCC的生物标志物。

其他研究报道过miR-21在食管鳞癌miRNA表达水平较高，miR-375表达较低，而血液中miR-21高表达与食管癌患者临床病理结果如血管浸润和复发相关。也有研究发现miR-155具有一定的食管癌诊断价值，但是并未发现miRNA在血液和食管组织中的相对表达存在关联，提示了循环miRNA和肿瘤细胞miRNA的起源不同。

近期发表在Cancer Biomarker的一项研究使用miRNA微阵列鉴别出血清miR-1246可作为ESCC的新型诊断和预后标记物，研究表明miR-1246与肿瘤浸润深度，淋巴结转移和肿瘤相关远处转移相关，可作为预后不佳的独立危险因素。

胃癌

利用循环miRNA诊断胃癌（GC）研究已有许多。2010年，Cancer杂志首次报道了循环miRNA作为胃癌生物标志物的有效性，分析了miR-17-5p,miR-21,miR-106a和miR-106b四种miRNA。时隔两年，Cancer又报道了运用microRNA微阵列检测胃癌患者术前和术后血浆miR-451和miR-486，认为其具有新型筛查标志物潜力。

此外，循环miR-18a和miR-378也可能成为胃癌的生物标志物，前者在肿瘤筛查和动力学检测或可发挥作用。在胃癌监测和诊断方面，已经发现miR-21,miR-200c,miR-421,miR-199a,miR-122,miR-192,miR-222等众多miRNA的潜在价值。早期胃癌的精确检测、诊断以及复发性胃癌的实时评估是临床中的关键问题，非侵入性的循环miRNA检测可能成为突破方向。

结直肠癌

2006年有研究在结直肠癌（CRC）中分析了95个miRNA表达，首次发现miR-92在敏感性（89％）和特异性（70％）方面有一定潜力，可作为结直肠癌非侵入生物标记物；进一步分析显示miR-92a还可将CRC区别于其他胃肠道肿瘤和炎性肠病。

通过microRNA微阵列芯片分析，提示循环MiR-141在监测CRC远处转移方面可能具有应用价值。另外，CRC外周血中外秘体miRNA的研究也有很多，其中包括let-7a，miR-1229，miR-1246，miR-150，miR-21，miR-223、miR-23a和miR-378的表达等都与CRC联系密切。

肝细胞癌

肝细胞癌（HCC）循环miRNA诊断相关的研究也比较多。2009年研究首次发现miR-500可能是肝癌的“癌胚”miRNA，其在人肝癌细胞系和45％肝癌组织中过度表达，进一步研究发现肝癌患者血液中miR-500水平也居于高位，且在肝脏的发生中不断变化。

循环miR-885-5p也是肝癌的一种新型标志物。研究发现其在在肝脏病理状态下（如肝癌和肝硬化）表达水平升高，并与肝功能和肝脏组织病理指标（血小板，血清白蛋白等）相关。

胰腺癌

胰腺癌方面，有研究发现血清miR-196a在不可切除PDAC（Ⅲ期和Ⅳ期）中的表达高于可切除的（Ⅰ期和Ⅱ期）肿瘤，同时可能还具有预测PDAC患者生存的作用。血清miR-21在多个消化道肿瘤中具有标志物价值，研究同样发现其与胰腺癌患者总生存相关。

此外，血液中的miR-221和miR-744的高表达与胰腺癌转移和预后不良相关。

总结

消化系统肿瘤中的外周血循环miRNA有希望成为稳定和可重复的生物标志物，在临床上应用于肿瘤的筛查和早期诊断；评估肿瘤恶性潜能，预测手术或非手术治疗效果；监测肿瘤复发和肿瘤动力学变化。

近些年，治疗手段的进展使部分肿瘤的生存期得到显著改善，并提供了包括靶向、免疫在内的更多治疗选择。乐观地估计，将来循环miRNA可作为液体活检的重要组成部分，以其独特的取材检测优势，成为恶性肿瘤综合治疗决策的重要参考。