早期胃癌内镜下非治愈性切除的分析和建议

早期胃癌（early gastric cancer, EGC）定义为肿瘤的浸润局限于黏膜层或黏膜下层，不论病灶大小及有无淋巴结转移。此种类型的胃癌预后较好，无论内镜或外科手术治疗，5年生存率可达90%以上。但是与传统外科手术相比，内镜下治疗EGC具有创伤小、费用低、并发症少、恢复快且术后患者生存质量高等优势，目前已经成为EGC的首选治疗方法。然而EGC的内镜下治疗要取得与外科手术一样的治疗效果，其前提是早期病变须一次完全切除，并且病变无淋巴结转移风险，即达到治愈性切除的标准。在临床实践中，如果EGC患者选择了内镜下治疗，但是通过对切除后病变规范化的病理评价达不到治愈性切除的标准，我们称之为非治愈性切除。随着内镜微创治疗技术的发展及广泛应用，临床中遇到的非治愈性切除的病例越来越多见，但目前国内缺乏对非治愈性切除情况的分析，其进一步治疗策略存在争议。为此，我们根据国内外现有的研究结果，对非治愈性切除的病变特点以及进一步的治疗方案和预后情况进行了阐述，希望能为EGC内镜下非治愈性切除的进一步治疗策略的制订提供有益参考。

一、EGC内镜下治疗的相关概念

依据日本胃癌治疗指南（2010年），对于淋巴结转移可能性极低的EGC，ESD的绝对指征为直径≤2 cm、不合并溃疡的分化程度较好的黏膜层癌。同时该指南中也给出了ESD治疗EGC的相对适应证，包括：（1）分化型黏膜层癌，若表面未形成溃疡，则病变大小可>2 cm；（2）分化型黏膜层癌，若表面已形成溃疡，则病变直径≤3 cm；（3）未分化型黏膜层癌，表面未形成溃疡，且病变直径≤2 cm；（4）分化型且侵及黏膜下层时，侵及深度不超过500 μm。

EGC内镜下完全切除是指满足病变整块切除，并且术后病理提示水平切缘和垂直切缘阴性。治愈性切除指满足EGC的完全切除标准，并且术后综合判断无淋巴结转移风险。根据日本胃癌治疗指南，对于绝对适应证要求满足完整切除、肿瘤直径≤2 cm，分化型癌，深度为pT1a，水平及垂直切缘阴性，并且无淋巴及血管浸润。对于相对适应证则要求满足以下四者中之一：（1）超过2 cm的无溃疡分化型pT1a；（2）3 cm以内的溃疡型分化型pT1a；（3）2 cm以内的无溃疡未分化型pT1a；（4）3 cm以下的分化型且深度为pT1b-SM1（浸润黏膜肌层<500 μm），并且水平及垂直切缘阴性，无淋巴及血管浸润。不符合以上4条中任何一条情况的即非治愈性切除。EGC的治愈性切除毫无疑问是内镜下治疗所要达到的最终目标，其中关键是需要临床医师对内镜治疗的适应证有充分的把握。然而术后病理证实，部分EGC经内镜下治疗后未达到治愈性切除的标准，这些病例处理措施则有待进一步的分析讨论。

Cho等分析了近年来东西方国家关于ESD治疗EGC疗效的相关文献，发现整块切除率在92%～97%，治愈性切除率约在73.6%。可见非治愈性切除在术后病理评估中仍占有一定的比例。

二、EGC内镜下非治愈性切除分析

非治愈性切除的情况主要包括2个方面：（1）非完全切除，包括非整块切除和（或）切缘阳性；（2）存在引起淋巴结转移风险的相关危险因素，如黏膜下侵及深度超过500 μm、脉管浸润、肿瘤分化程度较差等。

（一）非完全切除

1．非整块切除：

EGC内镜下治疗主要包括2种方式，即EMR和ESD。Facciorusso等将1 916例经ESD治疗的与2 412例经EMR治疗的EGC患者进行对比，发现ESD整块切除率明显高于EMR。EMR切除的最大直径约为2 cm，对于2 cm以上的病变需要多块切除，即非整块切除；ESD为黏膜环形剥离术，不受病变大小的影响，理论上均可进行整块切除，从而提高了病理诊断切缘的客观性。

在日本，ESD是目前临床上最常用的安全有效的治疗手段。国内2013年及2015年发表的2篇对比ESD与EMR治疗EGC的Meta分析中指出，ESD整块切除率、完全切除率、治愈性切除率、复发率等疗效性指标均显著优于EMR。目前，在临床上ESD基本取代了EMR成为EGC的主要治疗方式。但值得指出的是，EMR较之ESD，技术难度较小、操作者更易掌握，对于<2 cm的病变，EMR仍然可作为安全有效的方法应用于临床。另外，2010年日本胃癌治疗指南中提到，采用EMR进行治疗但为多块切除时，若为已分化型癌且满足其他治愈性切除条件者可考虑单纯进一步密切观察。

2．水平切缘和（或）垂直切缘阳性：

EGC的完全切除，要求在整块切除的基础上，水平切缘（侧切缘）以及垂直切缘（基底切缘）无癌细胞残存。Nagano等对726例经内镜治疗（包括ESD及EMR）的EGC患者进行分组，A组为合并水平切缘阳性的黏膜层癌（n＝309），B组癌细胞黏膜下层浸润深度<500 μm且分化程度较高（n＝14），C组癌细胞黏膜下层浸润深度≥500 μm且垂直切缘阴性（n＝15），D组垂直切缘阳性（n＝10），结果发现A组追加外科手术率为6.8%，而B、C、D组分别为21.4%、73.3%和100.0%；并且A组未追加外科手术的患者随访中无肿瘤复发，内镜治疗后癌细胞残存率为5.8%，无淋巴结转移，而在B、C、D组内镜治疗后癌细胞的残存率分别为7.1%、13.3%和40.0%，淋巴结转移率分别为14.3%、6.7%和10.0%。由此，Nagano等提出，对于黏膜层癌合并水平切缘阳性患者（A组），癌细胞残存率以及淋巴结转移率较低，可密切随访或者再次内镜治疗；对于癌细胞浸润黏膜下层及垂直切缘阳性的患者，癌细胞残存率以及淋巴结转移率明显升高，必须追加外科根治术。Lee等对28例内镜非治愈性切除并且追加外科根治术的患者进行了分析，单纯水平切缘以及单纯垂直切缘阳性术后癌细胞残存率分别为25.0%和33.3%，垂直切缘合并水平切缘阳性术后癌细胞残存率为66.7%，推荐水平切缘阳性患者术后密切随访，而建议合并垂直切缘阳性患者追加进一步外科手术。

对于单纯水平切缘阳性的非治愈性切除可以密切观察的结论也出现在2010年日本胃癌治疗指南中，但亦有研究对此提出质疑。Kim等对55例术后病理证实为水平切缘阳性的患者进行了长达23个月的随访，发现其中20例（36.4%）出现局部复发，指出病变局部复发率与病变大小以及水平切缘阳性的长度存在相关性，水平切缘阳性长度>6 mm是病变局部复发的独立危险因素。

综上所述，垂直切缘阳性因术后残留率以及淋巴结转移率高，需要追加普通外科根治术进一步治疗；水平切缘阳性的黏膜层癌患者，癌细胞残留率以及淋巴结转移率较低，若患者拒绝或者因身体条件等情况不允许追加外科手术，可以考虑选择密切随访，水平切缘阳性的长度是否能够成为追加进一步治疗的判断标准，还需要大样本量的研究来证实。另外，研究发现水平切缘阳性主要归因于ESD标记范围不够准确，因此可考虑再次行ESD，但二次ESD手术的有效性还需要大样本量的研究进一步支持。

（二）导致淋巴结转移风险的相关危险因素

EGC经外科手术治疗后，无淋巴结转移者的5年生存率在85%～100%，而有淋巴结转移者的5年生存率可低至72.0%～93.5%。由此可见，有无淋巴结转移是判断预后和决定治疗策略的关键因素。但EGC淋巴结转移率较低，若一概行外科手术，有过度治疗之嫌。相关研究显示淋巴结转移主要与癌细胞分化程度、黏膜下层侵及深度、是否有脉管侵及等因素有关，分析这些因素可以协助判断淋巴结转移风险的大小，从而可以选择不同的治疗策略。

1．癌细胞黏膜下浸润和脉管侵及：

相关研究分析发现黏膜层癌的淋巴结转移率一般仅为l%～3%，一旦癌细胞侵及黏膜下层，其转移率则增高至11%～20%。Hoteya等根据EGC的ESD术后病理回报中癌细胞的浸润深度将818例EGC患者（977处EGC病变）分为3组，M组（癌细胞浸润黏膜层）、SM1组（癌细胞浸润黏膜下层且深度<500 μm及SM2组（癌细胞浸润黏膜下层且深度>500 μm），M组治愈性切除率高达92.6%，SM1组治愈性切除率为63.8%（48/77），M组和SM1组非治愈性切除患者中仅1例脉管侵及，SM2组非治愈性切除患者中脉管侵及高达65%。他们认为黏膜下层浸润是导致脉管侵及的重要因素，而局部脉管侵及是淋巴结转移的重要步骤。此外，该研究还提出"黏膜下体积指数" （即黏膜下浸润面积×黏膜下浸润深度）这个新概念，认为黏膜下层浸润癌并非均需要追加根治术，可以根据黏膜下体积指数来进行判断，但需要进一步大样本的试验证实。

传统观念认为，内镜切除标本如果证实有脉管侵及，需要常规追加外科根治术，这主要是基于局部脉管浸及与淋巴结转移率成正相关的研究结果而决定的。但根据最新的研究结果，如同"黏膜下体积指数"的概念一样，研究者提出了"淋巴结转移指数"的概念，即根据大量研究数据，将黏膜下层癌细胞浸润的深度、宽度以及脉管瘤栓的体积综合考虑，从而得出类似于"规范"的波动范围，指导临床治疗。

综上所述，部分研究者认为，黏膜下层浸润较深时首先导致脉管局部浸润，从而导致淋巴结转移率上升。值得注意的是，将内镜切除标本与手术切除标本黏膜下层厚度相比，差别往往很大，造成这种差异的原因是内镜切除标本在固定之前往往需要充分牵拉从而将标本展平，过分的牵拉会导致黏膜下层变形，从而影响对黏膜下层癌细胞浸润深度的判断，因此将标本处理过程标准化是判断癌细胞黏膜下层浸润深度的首要步骤。根据日本关于EGC的治疗指南，黏膜下浸润深度超过500 μm的患者因其淋巴结转移风险较高，不满足EGC内镜下治愈性治疗的标准，往往需要进一步治疗。但在上述研究中，随访发现罕有出现淋巴结转移或肿瘤复发的患者，因此对于切缘阴性且有手术相对禁忌证的患者，可以考虑术后密切随访。目前有"黏膜下体积指数、淋巴结指数"等量化新概念被提出，是否可以根据癌细胞浸润黏膜下层的体积来计算淋巴结转移或者肿瘤复发的概率，从而决定是否需要进一步治疗，还有待进一步研究证实。

2．病理分化程度较差与脉管侵及：

在日本，临床上所指的分化程度较差通常包括低分化腺癌以及印戒细胞癌。一般来说，内镜治疗以术后病理作为判断标准。病理分化程度差的肿瘤易于侵及局部脉管，从而导致淋巴结的转移，病理分化程度越差，疾病的恶性程度就越高，局部脉管侵及越广泛，淋巴结转移的风险就越大。

Lee等对847例局限于黏膜层且行外科手术的EGC患者根据术后病理进行分组，术后病理含有低分化或未分化成分的患者215例，经分析后发现术后病理包含低分化或未分化成分的黏膜层癌患者，其淋巴结转移率明显高于分化型黏膜层癌的患者（5.1%比0.5%，P<0.001），低分化或未分化成分与术后淋巴结转移呈正相关（OR＝4.39，95%CI：1.08～17.89），并且当与其他危险因素同时存在时，例如病变直径>2 cm、合并溃疡等，其淋巴结转移率可上升至10%。在Oda等对298例非治愈性切除病例的研究中，可归结于分化程度较差的有45例，其中12例行外科根治治疗，术后淋巴结转移率为6.3%，其余患者复查未见局部复发。

Bang等总结以往的数据，对经内镜治疗的分化程度较差的EGC进行Meta分析，指出分化程度较差的EGC，癌细胞在黏膜层增生区域内的不连续分布以及存在于黏膜中间某层却不暴露于黏膜表面，这使得术后准确测量癌细胞的水平延伸以及侵及深度的难度大大增加。通常情况下，ESD扩大适应证中的病理分化程度主要指术后的病理组织学的评估，而ESD术前的病理也相当重要，Bang等指出ESD术前与术后的病理差异可作为衡量淋巴结转移风险的指标之一。

3．其他：

事实上，除以上两点外，女性、低龄、肿瘤位于胃中下部、更大的肿瘤、凹陷型肿瘤、合并溃疡、弥散的组织类型等因素都可能是EGC出现淋巴结转移的危险因素。Shin等建议，对于EGC的胃镜治疗，应分两步评估：第一步是治疗前对患者内镜下病变表现和活检病理及影像学评估，选择合适的患者；第二步是治疗后样本病理的分析和进一步手术必要和风险的评估，尤其是关于肿瘤大小、组织类型、浸润深度及脉管侵及情况的分析。这就要求内镜医师、病理科医师及外科医师密切配合。

三、小结

研究分析EGC行外科手术的病理资料后发现，约1/3的患者符合内镜下治疗的相对适应证；而且外科组中满足内镜下治疗相对适应证的黏膜层癌也只有5.2%发生了淋巴结转移。这一数据在一定程度上预示着内镜下治疗临床应用的巨大潜力。随着内镜下治疗技术尤其是ESD技术的不断完善与发展，越来越多的EGC患者进行了内镜下治疗，可以肯定的是，同时也将有越来越多的患者术后病理评估为非治愈性切除。国内外的各项研究对于非治愈性切除是否一定要追加外科根治手术等治疗存在一定的争议，目前有证据支持对部分非治愈性切除患者可以保守治疗且密切随访。另外，目前有越来越多的研究提供了更为准确地评估淋巴结转移风险的方法，相信随着相关研究的发展，我们可以得到更多、更准确且更可行的临床证据客观指导临床的治疗。总之，EGC的内镜治疗必将越来越普及，而对内镜下非治愈性切除的进一步治疗策略选择的研究，对改善患者预后、避免进一步手术创伤和减轻医疗经济负担都将具有重大的意义。