1%的希望：RET重排非小细胞肺癌的靶向治疗探索

目前非小细胞肺癌中报道的RET融合基因包括CCDC6-RET、TRIM33-RET、NCOA4-RET这四种，而KIF5B-RET是最常见的RET融合基因。近期，Annals of Oncology杂志发表了一项概念验证研究，检验了多激酶抑制剂凡德他尼在RET重排NSCLC患者中的疗效。

 

非小细胞肺癌（NSCLC）常见的肿瘤驱动基因包括EGFR、KRAS、ALK、BRAF和ROS1，这些基因改变所涉及的信号转导通路在NSCLC中相对独立。过去10年间，小分子抑制剂靶向治疗已经显现出良好的临床疗效，改变了晚期NSCLC的治疗模式。

 

非小细胞肺癌的分子亚型重点一直是寻找并应对新的肿瘤驱动基因。RET（Rearranged During Transfection）原癌基因最初是在1985年通过NIH3T3细胞与人类淋巴瘤DNA的转染所证实。2011年，研究者在一例年轻的非吸烟男性肺腺癌患者中首次发现该基因。

 

RET参与细胞增殖、神经传导、细胞迁移和细胞分化，通过配体/复合受体/RET多蛋白复合物的信号，激活各种下游途径。

 

目前非小细胞肺癌中报道的RET融合基因包括CCDC6-RET、TRIM33-RET、NCOA4-RET这四种，而KIF5B-RET是最常见的RET融合基因。KIF5B-RET是KIF5B（kinesin family member 5B）基因和RET基因的染色体倒置（p11;q11）形成的一种融合基因。RET重排在非小细胞肺癌驱动基因突变中占约1%，多见于非吸烟的年轻人，病理类型多为腺癌。

 

凡德他尼（Vandetanib）是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，属于合成的苯胺喹唑啉化合物，为小分子VEGFR-2、EGFR、RET、BRK酪氨酸激酶多靶点抑制剂，也可选择性抑制其他酪氨酸激酶。

 

近期，Annals of Oncology杂志发表了一项概念验证研究，检验了多激酶抑制剂凡德他尼在RET重排NSCLC患者中的疗效。

 

主要研究

该研究是开放标签的多中心Ⅱ期临床试验，入组患者为存在RET重排的复发或转移性NSCLC，对含铂双药化疗耐药，PS 0-2。自2013年7月至2015年10月，研究纳入18例患者，给予患者凡德他尼300mg/d治疗。

 

主要终点是客观缓解率（ORR）。

 

患者年龄范围从35岁到71岁，大多数（72%）都受过至少两种以上化疗。

 

对于可评估的17例患者，3例达到部分缓解（ORR=18%），8例疾病稳定（疾病控制率=65%）。其中疾病缓解或稳定持续时间＞6个月的有8例。

 

中位随访14个月，凡德他尼治疗的无进展生存期为4.5个月，总生存期为11.6个月。

 

安全性方面，凡德他尼的表现与先前的研究近似，最常见的治疗相关不良事件是高血压和皮疹，轻微但较为普遍（＞70%的患者中出现）。3级毒性事件包括高血压（3）、QT间期延长（2）、转氨酶升高（1），4例患者在治疗中减量。未出现4-5级不良事件。

 

结语

在该研究中，凡德他尼对于重度治疗过的RET重排型NSCLC患者疗效一般。ORR仅为18%，中位PFS只有4.5个月，这样的结果与EGFR TKI（ORR=50-73%，PFS=7）和ALK抑制剂（ORR=65%，PFS=7.7）相稍显寒酸。

 

凡德他尼在RET重排型NSCLC中效果差强人意的原因还不得而知，一种可能的解释是该药涉及的通路太多，根本算不上RET抑制剂的首选。要想进一步了解RET抑制剂是否对RET重排NSCLC有帮助作用，可能需要更加特异性的靶向药物。

 

现在有几项关于RET抑制剂治疗NSCLC的研究正在进行中，或许将这些研究整合到一起能够提供更多有价值的信息。另外，未来的研究还要对RET重排这种基因改变形式的生物学意义有更深的了解，同时开发RET特异性靶向新药。

 

肿瘤精准医学中1%的希望，需要付出100%的努力。