膀胱小细胞癌如何诊治？

膀胱小细胞癌是一种罕见的恶性肿瘤，占膀胱恶性肿瘤的0.35%-0.75%，分化程度低，恶性程度高，生长迅速，预后较差。

中国医科大学附属第一医院泌尿外科的石都、孔垂泽、李振华、赵伟、满晓军将2009年3月至2015年10月收治的18例膀胱小细胞癌患者的资料进行回顾性分析。其中，男16例，女2例；年龄54～81岁，平均61岁。临床表现为肉眼血尿11例，尿急2例，排尿困难2例，膀胱尿路上皮癌行TURBT后复查3例。肿瘤直径1.0-6.0 cm，平均3.4 cm。2例行TURBT，术后行膀胱灌注化疗；3例行膀胱部分切除术，1例术后行静脉化疗联合盆腔放疗，2例拒绝后续治疗；13例行根治性膀胱切除术，2例术后行静脉化疗，2例行盆腔放疗，2例行静脉化疗联合放疗，余7例患者拒绝后续治疗.

结果发现，18例病理诊断为单纯型膀胱小细胞癌11例，混合型膀胱小细胞癌7例，均合并膀胱尿路上皮癌。TNM肿瘤分期：T1N0M0期3例，T2N0-1M0期4例，T3N0-2M0期11例。随访5～35个月，9例死于肿瘤转移，9例存活至今，其中1例出现盆腔淋巴结转移，余未发现肿瘤复发或转移。

一、发病机制与病理分型

SCCB的组织学起源主要有3种假说：①起源于胺前体摄取与脱羧细胞；②起源于尿路上皮的化生；③起源于膀胱内全能干细胞。越来越多的证据表明，SCCB可能从膀胱全能干细胞分化而来。首先，SCCB经常与其他非小细胞癌组分共同存在，最常见的为尿路上皮癌，其他还有腺癌和鳞癌等。其次，分子遗传学研究方面，通过激光捕获微切割技术和5个多态性微卫星标记，发现小细胞癌和其共存的尿路上皮癌有几乎完全相同的等位基因丢失，强烈提示SCCB和与其共存的尿路上皮癌具有共同的克隆起源。因多能干细胞理论可以更好地解释SCCB经常与尿路上皮癌或其他恶性肿瘤共同存在的现象，所以更被大家接受。SCCB分为燕麦细胞型、中间细胞型、混合细胞型（混有其他癌成分）等3种病理类型。

二、临床表现

SCCB多见于男性，男女比例为4.91：1，本组男女比例为8：1，高于文献报道。65%～75%的SCCB患者有吸烟史，本组12例（66.7%）既往有吸烟史。SCCB最常见的症状是间断性、无痛性肉眼血尿，其他常见局部症状包括排尿困难、尿路梗阻、膀胱区不适感、膀胱刺激症状和泌尿系感染等。以体重减轻、乏力和贫血等全身症状就诊者少见。副瘤综合征如高钙血症、库欣综合征、神经病变则更加少见。临床表现缺乏特异性。SCCB具有高度侵袭性，大多数患者初次就诊时肿瘤已浸润至膀胱肌层或肌层以外。本组18例中，仅3例就诊时为T0期，其余15例均为≥T2期。

三、诊断

在做出诊断之前需排除原发于肺部的转移癌。由于小细胞肺癌转移至膀胱极少见，当发现存在双肺病变或膀胱内小细胞癌与尿路上皮癌等共存时，提示原发SCCB伴肺转移。光镜下癌细胞一般呈弥漫片状或不规则巢状排列，也可有小梁状排列，偶有菊形团形成，往往有融合性坏死。癌细胞核呈圆形、椭圆形及梭形，细胞核染色质丰富呈细颗粒状，核仁不明显，核分裂象易见。文献报道混合型小细胞癌较多见，约70%含有尿路上皮癌，10%含有鳞癌及8%含有腺癌，但本组18例患者中混合型与单纯型比例为7：11。电镜下最具特征性表现的是可有少量直径150-250 nm的神经内分泌颗粒。免疫组化染色检查对SCCB的诊断较为重要，NSE、Syn、CgA等神经内分泌标志物有一种或多种阳性。但Kaushik等报道了68例中54.4%是在重新回顾病理切片时被诊断的。导致这种现象的主要原因是由于SCCB的罕见性，其诊断标准没有在普通病理科医生中建立起来。虽然免疫组化染色检查对于诊断较为重要，但有相当一部分病例的神经内分泌标志物结果为阴性。因此，对于病理科医生，意识到SCCB的存在，领会诊断的病理特征尤为重要。另外，泌尿外科医生与病理科医生之间的沟通也很重要，对于瘤体较大、广基、无蒂、呈浸润生长的可疑病例，可以再次、多点取材行病理检查，以提高诊断的准确性，更好地指导下一步治疗。

四、肿瘤分期与治疗方法

由于SCCB和小细胞肺癌具有很大的相似性，有学者认为在考虑到手术可能治愈的前提下，在SCCB中也可以运用二级分期系统，即当肿瘤位于膀胱或盆腔内局部／区域淋巴结，且能够完全手术切除或包含在一个放疗野内则为“局限型”，对于出现如后腹膜或远处淋巴结等非区域性淋巴结转移或远处转移的患者则分期为“扩散型”。

对于膀胱小细胞癌的治疗，目前尚无公认的治疗方案。近年的研究结果表明，对于扩散型SCCB，系统化疗为首选的治疗方式，化疗药物可以参考小细胞肺癌的化疗用药，常用药物以依托泊苷和顺铂为主。当肾功能受损时，可以用卡铂替代顺铂。文献报道，局限型SCCB采用以新辅助化疗联合手术的治疗方案预后更佳。Siefker-Radtke等报道46例SCCB患者中21例接受术前化疗，25例患者先行手术治疗。术前化疗组5年生存率为78%，而先行手术组则为36%。Siefker-Radtke等另一项SCCB的二期试验中，18例手术可以切除的SCCB患者，采取新辅助双药交替化疗，平均总生存期为58个月，其中13例无瘤存活，14例出现病理降期，对于T2N0M0期的患者，5年总生存率为80%；但对于T3b-4N0M0期的4例患者，仅1例存活，平均总生存期为37.8个月。Lynch等报道95例接受手术治疗的SCCB患者中，48例先行新辅助化疗，47例先行根治性膀胱切除术，结果显示，新辅助化疗组总生存期和无瘤生存期均显著高于先行手术组，中位总生存期分别为159.5个月和18.3个月（P<0.001），5年无瘤生存率分别为79%和20%（P<0.001）；并且发现新辅助化疗组中62%的患者出现病理降期，而先行手术组仅为9%。本研究18例患者中，单纯手术治疗8例，中位生存期为13个月，手术联合辅助治疗10例，中位生存期为20个月，两组比较差异无统计学意义，考虑与患者例数较少有关，但手术联合辅助治疗总生存期趋势较单纯手术治疗好。与上述文献相比，总生存期较新辅助化疗组短，新辅助化疗联合手术治疗效果更佳。SCCB单用放疗效果很差，平均存活期不足8个月。本组中2例患者因担心化疗不良反应而行根治性膀胱切除术后采取盆腔放疗治疗，1例于术后13个月死亡，1例随访32个月存活，但出现盆腔淋巴结转移。我们认为对于拒绝化疗或化疗不耐受的患者，放疗可以作为一种选择。

Pasquier等报道一项多中心研究结果，采取根治性手术切除伴或不伴化疗的方法与保留膀胱的手术加放化疗的方法比较，两者总生存率和无病生存率无明显差异。Koay等报道533例SCCB患者，采取根治性膀胱切除术加或不加化疗方案与TURBT加放化疗的保留膀胱治疗方案的5年生存率比较差异无统计学意义。Meijer等报道27例采用序贯放化疗的SCCB患者，19例对化疗完全反应的患者，其中位无瘤生存期为52个月，5年无瘤生存率为45.9%；而8例对化疗非完全反应的患者，其中位无瘤生存期仅为22个月，5年无瘤生存率为0。Koga等则认为，由于同步顺铂化疗可增加包括尿路上皮癌放疗的敏感性，TURBT加系统化疗伴随同步放化疗可能成为提高保留膀胱的局限型SCCB治疗效果的新的前瞻性尝试。对于保留膀胱，最大的问题在于肿瘤复发。研究发现，SCCB患者常伴有原位癌，这可能与SCCB患者行保留膀胱治疗策略后的复发有关。本组3例行膀胱部分切除术，术后存活时间分别为15、20和23个月；2例行TURBT，术后随访16及18个月仍存活，与根治性膀胱切除术的治疗方案相比，总生存期无明显缩短，但生活质量较之提高。对于伴随原位癌的SCCB患者，不建议采取保留膀胱的治疗策略。

五、预后因素

大多数SCCB患者预后差，Koay等报道642例SCCB患者，中位总生存期为11个月，5年总体生存率<20%。Paspuier等应用多变量分析发现，肌酐清除率受损、临床分期、Kamofsky状态评分<80、病理为单纯型小细胞癌是SCCB患者独立的、重要的不利预后因素。

综上所述，SCCB临床罕见，恶性程度高，易发生浸润和转移，预后差，单纯型较混合型SCCB预后可能更差。主要靠病理学诊断，泌尿外科及病理科医生都应对此病高度重视，提高诊断的准确性。手术联合辅助治疗效果可能更佳。对于局限型SCCB，根治性膀胱切除为主要治疗方法，目前推荐以新辅助化疗加根治性膀胱切除术。保留膀胱治疗策略对于适当患者可以尝试。对于扩散型SCCB，目前推荐以依托泊苷和顺铂为主的系统化疗。由于SCCB发病率低，缺乏大样本的前瞻陛研究，需要继续积累经验，更深入的研究，以探寻更佳的治疗方案。