An old Hippo Has a New Trick

Hippo-YAP信号通路在调控细胞增殖和器官大小方面起到关键作用。它的异常调控和人类癌症发生发展密切相关。通常认为这一通路是通过蛋白磷酸化，蛋白相互结合及和降解来调控的。最近，来自大连医科大学、中科院计算生物学研究所等的研究人员首次证实，Hippo-YAP 信号通路可以在RNA水平被可变剪接调控，通过新剪接异构体来减弱Hippo-YAP信号从而抑制肿瘤增殖。这一研究发表在最近的nature communication杂志上。 

作为调控细胞增殖的重要信号通路，Hippo-YAP通路和癌症发生发展直接相关，因而抑制YAP活性来进行肿瘤预防和治疗是一项有价值的可行方案。在现有的模型中，Hippo信号通路主要是通过调控蛋白的磷酸化以及降解从而发挥功能的。在正常情况下，YAP会被转运到细胞核中来特异性结合一种称为TEAD的转录因子，从而激活一系列促进细胞生长的基因。然而，Hippo的活化可导致YAP的磷酸化，从而使YAP被贮留在胞质中而被降解。 


引自2015，Cell  by Fa-xing Yu & Kun-liang Guan

有趣的是，这一信号通路中的很多关键成分却在RNA水平上受到可变剪接的广泛调控。但是，这些关键分子通过可变剪接所产生的异构体的生物学功能尚不清楚。可变剪接是导致人类基因组蛋白编码复杂性的关键机制。同时，剪接的无序调控还是癌症中的一个重要标志。在之前的研究中， 此研究组成员就曾经鉴定并研究过一个综合性剪接因子RBM4，它可以调控很多导致细胞增殖、迁移和凋亡的剪接事件，从而被认为是一个潜在的肿瘤抑制因子。 

在这项新的研究中，研究人员发现Hippo-YAP通路可以被TEAD4的剪接转换所调控。因为YAP本身没有DNA结合域，所以YAP的活性是通过结合TEAD来实现的。TEAD4可以特异性地将YAP招募到靶DNA上从而激活细胞增殖。TEAD4通过可变剪接可以产生一种短的异构体，TEAD4-S。TEAD4-S在细胞核和细胞质中都存在，它缺乏N-端的DNA结合域但保留了YAP结合域，在YAP活性调控中起到与TEAD4竞争性的反向调节作用。与此相应，TEAD4-S在肿瘤细胞中的表达是降低的。肿瘤抑制因子RBM4可以促进TEAD4-S的剪接。一旦TEAD4-S的表达增加，它可以抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，并能够抑制异种移植小鼠模型中肿瘤的生长。进一步研究发现，癌症病人中TEAD4-S表达较高的话，生存时间也相应增加。以上所有数据揭示了剪接的变换可以调整Hippo-YAP信号通路。 

此项研究首次证实了Hippo-YAP通路可被RNA剪接所调控，例证了这种RNA水平的调控可能是该通路在细胞增殖中一种新的调控模式。由此推论，可能Hippo-YAP信号通路中其他基因的剪接转换也会在癌症的发生发展中起到关键作用。这一发现对潜在的癌症治疗可以提供一些新的思路。

分子模型
大连医科大学的汪洋教授和中科院计算生物学研究所的王泽峰研究员是这篇论文的通讯作者。此研究由王泽峰研究员和汪洋教授的自然科学基金项目以及汪洋教授的青年千人计划提供资金支持。